برنامه‌ریزی جنینی و DOHaD

برنامه‌ریزی جنینی، که در چارچوب «ریشه‌های تکوینی سلامت و بیماری» (DOHaD) رسمیت یافته است، بیان می‌کند که شرایط حاکم در پنجره‌های حساس رشد پیش از تولد و اوایل زندگی — به‌ویژه تغذیه — فیزیولوژی فرد و خطر بلندمدت ابتلا به بیماری‌های مزمن را شکل می‌دهد. مکانیسم‌های اپی‌ژنتیک یکی از نامزدهای اصلی برای توضیح چگونگی تثبیت محیط‌های زودگذر اولیه در زیست‌شناسی پایدار هستند.

Definition

برنامه‌ریزی جنینی (DOHaD) فرآیندی است که طی آن شرایط محیطی تجربه شده در پنجره‌های حساس رشد پیش از تولد و اوایل پس از تولد، تغییرات پایداری در ساختار، فیزیولوژی و تنظیم ژن ایجاد می‌کند که بر حساسیت به بیماری در مراحل بعدی زندگی تأثیر می‌گذارد، و اصلاح اپی‌ژنتیک به عنوان یک مکانیسم واسط کلیدی پیشنهاد شده است.

Scope

این مدخل به ریشه‌های اپیدمیولوژیک مفهوم DOHaD، فرضیه فنوتیپ صرفه‌جو، نقش پنجره‌های تکوینی حساس، و شواهد اپی‌ژنتیکی مرتبط‌کننده مواجهه‌های پیش از تولد با تفاوت‌های متیلاسیون بعدی می‌پردازد. این موضوع برنامه‌ریزی جنینی را به عنوان یک مبحث مکانیکی و اپیدمیولوژیک بررسی می‌کند؛ و مشاوره پیش از تولد یا بالینی نیست.

Core questions

• چگونه شرایط پیش از تولد خطر بیماری بزرگسالی را شکل می‌دهد؟
• پنجره‌های حساس که برنامه‌ریزی در طول آن‌ها رخ می‌دهد کدامند؟
• آیا نشانگرهای اپی‌ژنتیک ارتباط بین محیط اولیه و بیماری بعدی را واسطه‌گری می‌کنند؟
• چگونه اثرات برنامه‌ریزی از تأثیرات ژنتیکی و پس از تولد جدا می‌شوند؟

Key concepts

• ریشه‌های تکوینی سلامت و بیماری (DOHaD)
• فرضیه فنوتیپ صرفه‌جو
• پنجره‌های حساس و بحرانی
• پاسخ تطبیقی پیش‌بینی‌کننده
• سوءتغذیه و پرخوری پیش از تولد
• متیلاسیون افتراقی پایدار

Mechanisms

چارچوب DOHaD پیشنهاد می‌کند که یک ارگانیسم در حال رشد فیزیولوژی خود را با نشانه‌های محیط درون‌رحمی تنظیم می‌کند، و عدم تطابق بین پیش‌بینی اوایل زندگی و محیط بعدی، خطر بیماری را افزایش می‌دهد (Gluckman et al., 2008). فرضیه فنوتیپ صرفه‌جو به طور خاص سوءتغذیه جنینی را به تغییرات دائمی در بافت‌های متابولیک مرتبط می‌کند که مستعد ابتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری متابولیک هستند (Hales & Barker, 2001). نشانگرهای اپی‌ژنتیک یک حافظه مولکولی کاندیدا را ارائه می‌دهند: در بازماندگان قحطی زمستان هلند، مواجهه با قحطی پیش از تولد با متیلاسیون افتراقی پایدار DNA در جایگاه IGF2 حک شده دهه‌ها بعد مرتبط بود، با اثراتی که به زمان مواجهه در دوران بارداری بستگی داشت (Heijmans et al., 2008; Feil & Fraga, 2012).

Clinical relevance

DOHaD چگونگی درک شرایط اوایل زندگی را به عنوان عوامل تعیین‌کننده بلندمدت سلامت جمعیت روشن می‌کند و مبنای مفهومی برای تفکر بهداشت عمومی مبتنی بر پیشگیری را فراهم می‌آورد. این مدخل مکانیسم‌ها و شواهد را توصیف می‌کند و توصیه‌های پیش از تولد، تغذیه‌ای یا بالینی برای افراد ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

شواهد بنیادی اپیدمیولوژیک هستند و وزن کم هنگام تولد و سوءتغذیه پیش از تولد را به بیماری‌های قلبی عروقی و متابولیک بعدی در طول کوهورت‌ها مرتبط می‌کنند، با آزمایش‌های طبیعی مانند قحطی زمستان هلند که مواجهه با یک قحطی مشخص را فراهم آورد (Hales & Barker, 2001; Heijmans et al., 2008). مطالعات مولکولی ارتباط بین مواجهه‌های پیش از تولد و تفاوت‌های متیلاسیون DNA را اضافه می‌کنند، اگرچه نسبت دادن بیماری بعدی به طور خاص به واسطه‌گری اپی‌ژنتیک از نظر روش‌شناختی همچنان دشوار است (Gluckman et al., 2008; Feil & Fraga, 2012).

History

این حوزه از مشاهدات اپیدمیولوژیک دیوید بارکر که وزن کم هنگام تولد را به بیماری قلبی عروقی بعدی مرتبط می‌کرد، رشد کرد و با هیلز در فرضیه فنوتیپ صرفه‌جو رسمیت یافت (Hales & Barker, 2001). گلوکمن و همکاران این را به چارچوب DOHaD گسترش دادند (2008)، و کوهورت قحطی زمستان هلند با مرتبط کردن یک قحطی مشخص پیش از تولد به تفاوت‌های متیلاسیون پایدار، حمایت مولکولی را فراهم آورد (Heijmans et al., 2008).

Debates

آیا نشانگرهای اپی‌ژنتیک واقعاً برنامه‌ریزی را واسطه‌گری می‌کنند یا صرفاً همبسته هستند؟

اگرچه مواجهه‌های پیش از تولد با تفاوت‌های متیلاسیون بعدی مرتبط هستند، اما اثبات اینکه این نشانگرها به طور علّی بیماری را واسطه‌گری می‌کنند — به جای صرفاً همراهی با آن — نیازمند شواهد طولی و مکانیکی است که هنوز در حال جمع‌آوری است.

Key figures

• David Barker
• C. Nicholas Hales
• Peter Gluckman
• Mark Hanson
• Bastiaan Heijmans
• L. H. Lumey

Seminal works

• hales-barker-2001
• gluckman-2008
• heijmans-2008

Frequently asked questions

فرضیه بارکر چیست؟

این پیشنهاد، برگرفته از کار اپیدمیولوژیک دیوید بارکر، است که رشد ضعیف جنین و سوءتغذیه در رحم تغییرات پایداری را برنامه‌ریزی می‌کند که خطر بیماری‌های قلبی عروقی و متابولیک را در بزرگسالی افزایش می‌دهد؛ فرضیه فنوتیپ صرفه‌جو فرمول‌بندی متابولیک آن است.

مطالعات قحطی زمستان هلند چه چیزی را نشان دادند؟

بزرگسالانی که در طول قحطی هلند در سال‌های ۱۹۴۴-۱۹۴۵ باردار شده بودند، دهه‌ها بعد تفاوت‌های پایداری در متیلاسیون DNA در ژن IGF2 حک شده نشان دادند، که شواهد انسانی را ارائه می‌دهد که یک مواجهه مشخص پیش از تولد می‌تواند یک نشانگر اپی‌ژنتیک پایدار بر جای بگذارد.