انعطاف‌پذیری اپی‌ژنتیکی محیطی

انعطاف‌پذیری اپی‌ژنتیکی محیطی به ظرفیت اپی‌ژنوم برای تغییر شکل یافتن توسط سیگنال‌های محیطی — رژیم غذایی، استرس، هورمون‌ها، مواد سمی و سایر مواجهه‌ها — اشاره دارد که تغییراتی در تنظیم ژن ایجاد می‌کند که می‌تواند گذرا یا پایدار باشد، اما توالی DNA را دست‌نخورده باقی می‌گذارد. این اساس مکانیکی چگونگی جای گرفتن تجربه زیسته و محیط اطراف در کنترل مولکولی ژنوم است.

Definition

انعطاف‌پذیری اپی‌ژنتیکی محیطی، تغییر پاسخ‌دهنده به محیط در نشانگرهای اپی‌ژنتیکی — عمدتاً متیلاسیون DNA، تغییرات هیستون و RNAهای غیرکدکننده — است که بیان ژن را بدون تغییر توالی DNA تغییر می‌دهد و به وضعیت تنظیمی ژنوم اجازه می‌دهد تا با شرایط خارجی و داخلی سازگار شود.

Scope

این مدخل به چگونگی تبدیل ورودی‌های محیطی به نشانگرهای اپی‌ژنتیکی، لایه‌های مولکولی درگیر (متیلاسیون DNA، تغییر هیستون، RNA غیرکدکننده)، سیستم‌های تجربی گویا و مسئله برگشت‌پذیری می‌پردازد. این مدخل انعطاف‌پذیری را به عنوان یک ویژگی اپی‌ژنوم در یک فرد در نظر می‌گیرد؛ انتقال به فرزندان در مدخل مرتبط با وراثت بین نسلی پوشش داده شده است.

Core questions

• سیگنال‌های محیطی از چه مسیرهای مولکولی نشانگرهای اپی‌ژنتیکی را تغییر می‌دهند؟
• کدام مواجهه‌ها تغییرات اپی‌ژنتیکی پایدار در مقابل گذرا ایجاد می‌کنند؟
• آیا تغییرات اپی‌ژنتیکی ناشی از محیط برگشت‌پذیر هستند؟
• چگونه می‌توان انعطاف‌پذیری را از رانش اپی‌ژنتیکی تصادفی یا تغییرات ژنتیکی متمایز کرد؟

Key concepts

• پاسخ‌دهی متیلاسیون DNA
• تغییر هیستون و بازسازی کروماتین
• تنظیم RNA غیرکدکننده
• اپی‌آلل‌های متاستابل
• برگشت‌پذیری و ویرایش اپی‌ژنتیکی
• پنجره‌های بحرانی حساسیت
• رانش اپی‌ژنتیکی

Mechanisms

سیگنال‌های محیطی از طریق مسیرهای متابولیکی، هورمونی و سیگنالینگ عمل می‌کنند که بر آنزیم‌های مسئول نوشتن، پاک کردن و خواندن نشانگرهای اپی‌ژنتیکی همگرا می‌شوند (Jaenisch & Bird, 2003). تأمین متیل‌دهنده‌ها از طریق تغذیه، سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید و مواجهه‌های شیمیایی می‌توانند متیلاسیون DNA و وضعیت هیستون‌ها را در جایگاه‌های خاص تغییر دهند و رونویسی را دگرگون کنند (Feil & Fraga, 2012). نمونه‌های تجربی کلاسیک شامل متیلاسیون وابسته به مراقبت مادرانه پروموتر گیرنده گلوکوکورتیکوئید در فرزندان موش صحرایی (Weaver et al., 2004) و متیلاسیون وابسته به رژیم غذایی و بیسفنول A در اپی‌آلل متاستابل آگوتی موش، که در آن مکمل غذایی مادرانه هیپومتیلاسیون ناشی از مواجهه را خنثی کرد (Dolinoy et al., 2007). چنین جایگاه‌هایی به ویژه حساس هستند زیرا متیلاسیون آن‌ها به صورت احتمالی در طول رشد ایجاد می‌شود.

Clinical relevance

انعطاف‌پذیری اپی‌ژنتیکی توضیح می‌دهد که چگونه مواجهه‌های محیطی ممکن است به تغییرات در حساسیت به بیماری کمک کنند و مبنای مفهومی برای نشانگرهای زیستی اپی‌ژنتیکی مواجهه را فراهم می‌آورد. این مدخل یک مرجع مکانیکی است؛ از تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی حمایت نمی‌کند.

Epidemiology

شواهد انسانی برای انعطاف‌پذیری محیطی عمدتاً از مطالعات مشاهده‌ای به دست می‌آید که مواجهه‌هایی مانند سیگار کشیدن، قحطی و آلاینده‌ها را به متیلاسیون افتراقی DNA مرتبط می‌سازند، که با مدل‌های حیوانی کنترل‌شده که جهت علّی را مشخص می‌کنند، تکمیل می‌شود (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019). اندازه اثر در جایگاه‌های فردی اغلب کوچک است و تفکیک تغییرات ناشی از مواجهه از تغییرات ژنتیکی و تصادفی یک چالش روش‌شناختی مکرر است.

History

شناخت اینکه اپی‌ژنوم از نظر محیطی قابل تنظیم است، در اوایل دهه ۲۰۰۰ به بلوغ رسید، زمانی که Jaenisch و Bird (2003) آن را به عنوان یک یکپارچه‌کننده سیگنال‌های ذاتی و محیطی مطرح کردند. مدل‌های حیوانی مراقبت مادرانه (Weaver et al., 2004) و موش آگوتی (Dolinoy et al., 2007) به نمونه‌های کانونی تبدیل شدند که نشان می‌دهند محیط، متیلاسیون را در جایگاه‌های تعریف‌شده شکل می‌دهد و زمینه را برای حوزه گسترده‌تری که توسط Feil و Fraga (2012) بررسی شده است، فراهم آوردند.

Debates

میزان برگشت‌پذیری نشانگرهای اپی‌ژنتیکی ناشی از محیط چقدر است؟

برخی از نشانگرهای مرتبط با مواجهه در دوره‌های طولانی پایدار به نظر می‌رسند در حالی که برخی دیگر گذرا یا از نظر دارویی برگشت‌پذیر هستند، و میزان برگشت‌پذیری عمدی انعطاف‌پذیری بدون اثرات جانبی همچنان یک سؤال فعال است.

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Michael Meaney
• Moshe Szyf
• Randy Jirtle
• Dana Dolinoy

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• weaver-2004
• dolinoy-2007
• feil-fraga-2012

Frequently asked questions

آیا تغییرات اپی‌ژنتیکی ناشی از محیط دائمی هستند؟

لزوماً خیر. برخی گذرا هستند و با پایان یافتن مواجهه برمی‌گردند، در حالی که برخی دیگر برای دوره‌های طولانی باقی می‌مانند؛ دوام به جایگاه، نوع سلول و زمان‌بندی رشدی مواجهه بستگی دارد.

اپی‌آلل متاستابل چیست؟

جایگاهی که وضعیت اپی‌ژنتیکی آن به صورت احتمالی در اوایل رشد ایجاد می‌شود، به طوری که افراد از نظر ژنتیکی یکسان می‌توانند با وضعیت‌های متیلاسیون متفاوت و پایدار به پایان برسند — که آن را به یک شاخص حساس از تأثیر محیطی تبدیل می‌کند، همانطور که توسط موش آگوتی نشان داده شده است.