QSAR y modelado de propiedades

Las relaciones cuantitativas estructura-actividad y estructura-propiedad construyen modelos estadísticos que predicen la actividad o propiedad de una molécula a partir de descriptores numéricos de su estructura.

Definition

Modelos empíricos, basados en datos, que relacionan la estructura molecular, codificada como descriptores, con una propiedad medida o actividad biológica con fines predictivos.

Scope

Cubre la construcción de modelos QSAR y QSPR, los descriptores y algoritmos de aprendizaje que utilizan, la importancia central de la validación y el dominio de aplicabilidad, y las aplicaciones a la actividad biológica y a las propiedades fisicoquímicas y ADMET. Distingue los modelos clásicos interpretables de los modernos aprendidos por máquina.

Core questions

• ¿Cómo se correlaciona la actividad biológica o una propiedad con los descriptores moleculares?
• ¿Cómo se validan los modelos QSAR para asegurar una predictividad genuina?
• ¿Qué es el dominio de aplicabilidad y por qué es importante?
• ¿En qué se diferencian los modelos QSAR clásicos de los modelos modernos de aprendizaje automático?

Key theories

Análisis de Hansch

Correlaciona la actividad biológica con descriptores fisicoquímicos como la lipofilicidad y los parámetros electrónicos y estéricos, fundando la relación cuantitativa estructura-actividad.

Validación y dominio de aplicabilidad

La QSAR fiable requiere una validación externa rigurosa y un dominio de aplicabilidad definido, ya que los modelos extrapolan mal a estructuras diferentes de sus datos de entrenamiento.

Clinical relevance

Los modelos QSAR y de propiedades guían la optimización de compuestos líderes, priorizan compuestos para síntesis y pruebas, y predicen la absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad, e informan la evaluación regulatoria de la seguridad química.

History

Fundada por el análisis de Hansch y Fujita de 1964 que correlacionaba la actividad con parámetros fisicoquímicos, la QSAR creció a través de variantes tridimensionales y de aprendizaje automático, y la OCDE codificó posteriormente los principios de validación para uso regulatorio.

Debates

Rigor de la validación y sobreajuste

Las altas estadísticas de ajuste interno pueden enmascarar una predictividad real deficiente, por lo que existe un énfasis sostenido y un debate sobre la validación externa y la definición adecuada del dominio de aplicabilidad.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Alexander Tropsha
• Johann Gasteiger

Seminal works

• hansch1964
• tropsha2010

Frequently asked questions

¿Cuál es el dominio de aplicabilidad de un modelo QSAR?

Es la región del espacio químico, definida por los datos de entrenamiento, dentro de la cual las predicciones del modelo se consideran fiables; las predicciones para moléculas muy diferentes deben tratarse con precaución.

¿Cómo se valida correctamente un modelo QSAR?

Más allá de la validación cruzada interna, debe probarse en un conjunto externo de compuestos no utilizados en el entrenamiento, ya que las buenas estadísticas internas por sí solas no garantizan el rendimiento predictivo.