Acoplamiento Molecular y Cribado Virtual
El acoplamiento molecular predice cómo se une una molécula pequeña a un objetivo, y el cribado virtual aplica este y otros métodos relacionados para clasificar grandes bibliotecas de compuestos candidatos.
Definition
Métodos computacionales que predicen la conformación unida y la afinidad relativa de los ligandos a un objetivo macromolecular y utilizan estas predicciones para priorizar las moléculas candidatas.
Scope
Cubre el problema del acoplamiento de predecir la posición y la afinidad de unión, los algoritmos de búsqueda conformacional, las funciones de puntuación y sus limitaciones, y el cribado virtual de bibliotecas de compuestos basado en la estructura y en el ligando. Se centra en las aplicaciones de diseño de fármacos asistido por ordenador.
Core questions
- ¿Cómo se busca y predice la posición de unión de un ligando dentro de un sitio objetivo?
- ¿Cómo estiman las funciones de puntuación la afinidad de unión y por qué son imperfectas?
- ¿Cómo clasifica el cribado virtual grandes bibliotecas de manera eficiente?
- ¿Cuándo son apropiados los enfoques basados en la estructura frente a los basados en el ligando?
Key theories
- Generación y puntuación de la posición
- El acoplamiento descompone la predicción de la unión en la búsqueda de posiciones plausibles del ligando y su puntuación con una función aproximada que equilibra la precisión con la velocidad necesaria para cribar muchas moléculas.
- Clasificación por cribado virtual
- La clasificación computacional filtra grandes bibliotecas a un conjunto manejable de candidatos prometedores para pruebas experimentales, utilizando el acoplamiento basado en la estructura o la similitud basada en el ligando.
Clinical relevance
El acoplamiento y el cribado virtual son herramientas fundamentales en el descubrimiento de fármacos basado en la estructura, ayudando a identificar y priorizar compuestos de éxito y compuestos líderes, y a racionalizar la unión, lo que permite enfocar campañas experimentales costosas.
History
Comenzando con el programa DOCK de Kuntz a principios de la década de 1980, el acoplamiento maduró junto con el crecimiento de las bases de datos estructurales y la capacidad informática; las funciones de puntuación y los protocolos de cribado virtual se volvieron centrales para el descubrimiento farmacéutico a partir de la década de 1990.
Debates
- Fiabilidad de las funciones de puntuación
- Las funciones de puntuación sacrifican el rigor físico por la velocidad y, a menudo, clasifican los compuestos activos solo modestamente mejor que el azar en cuanto a la afinidad, por lo que su fiabilidad predictiva y las mejores prácticas de validación siguen siendo objeto de debate.
Key figures
- Irwin Kuntz
- Jürgen Bajorath
- Andrew Leach
- Brian Shoichet
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Frequently asked questions
- ¿Un buen resultado de acoplamiento garantiza una unión fuerte?
- No; las funciones de puntuación son aproximadas y propensas a falsos positivos, por lo que el acoplamiento se utiliza mejor para enriquecer y priorizar candidatos en lugar de para predecir afinidades con precisión sin confirmación experimental.
- ¿Cuál es la diferencia entre acoplamiento y cribado virtual?
- El acoplamiento predice cómo se une un ligando a un objetivo, mientras que el cribado virtual aplica el acoplamiento u otros modelos a una gran biblioteca para seleccionar qué compuestos probar.