Trastornos del ciclo de la urea

Los trastornos del ciclo de la urea son defectos hereditarios en la vía que convierte el amoníaco tóxico, generado por la descomposición de proteínas y aminoácidos, en urea para su excreción. Un bloqueo en cualquiera de las enzimas o transportadores del ciclo provoca la acumulación de amoníaco, y la hiperamonemia es neurotóxica. Son trastornos metabólicos prototípicos de tipo intoxicación, siendo la deficiencia de ornitina transcarbamilasa la más común y la única forma ligada al cromosoma X.

Definition

Un trastorno del ciclo de la urea es una deficiencia hereditaria de una enzima o transportador del ciclo hepático de la urea, que altera la conversión de amoníaco en urea y causa hiperamonemia, lo que produce una enfermedad de tipo intoxicación, predominantemente neurológica.

Scope

La entrada cubre la bioquímica de la ureagénesis y la desintoxicación del amoníaco, los principales defectos enzimáticos y de transportadores, la hiperamonemia como mecanismo tóxico compartido y los marcadores diagnósticos (amoníaco, aminoácidos plasmáticos, ácido orótico urinario) utilizados para localizar el bloqueo. Es una descripción general de referencia; los trastornos específicos ilustran las categorías y no se proporciona orientación sobre el manejo o la dosificación.

Key concepts

• El ciclo de la urea y la desintoxicación del amoníaco
• Deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa I
• Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) (ligada al cromosoma X)
• Citrulinemia y aciduria argininosuccínica
• Hiperamonemia y su neurotoxicidad
• Aminoácidos plasmáticos y ácido orótico urinario en el diagnóstico
• Catabolismo proteico como estrés precipitante
• Crisis metabólica de tipo intoxicación

Mechanisms

El nitrógeno de la descomposición de los aminoácidos se libera como amoníaco, que el hígado desintoxica a través del ciclo de la urea, una serie de pasos enzimáticos que incorporan amoníaco (y aspartato) en la urea para su excreción renal. Una deficiencia de cualquier enzima del ciclo, desde la carbamoil fosfato sintetasa I y la ornitina transcarbamilasa hasta los pasos que producen citrulina y argininosuccinato, bloquea este flujo y permite que el amoníaco se acumule. La hiperamonemia altera el metabolismo energético cerebral y la neurotransmisión, y es la principal causa de la encefalopatía observada en estos trastornos. El sitio del bloqueo determina un patrón bioquímico característico: las concentraciones de aminoácidos en plasma y el nivel de ácido orótico urinario ayudan a distinguir, por ejemplo, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa de la deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa. Debido a que la ingesta de proteínas y el estrés catabólico aumentan la carga de nitrógeno, las crisis a menudo se desencadenan por enfermedades, ayuno o un alto recambio proteico, como detallan Brusilow y Maestri y las guías de consenso de Haberle.

Clinical relevance

Los trastornos del ciclo de la urea demuestran cómo una única interrupción en una vía de desintoxicación conduce a una intoxicación sistémica, siendo el cerebro el principal objetivo de la hiperamonemia. Reconocer la lógica del ciclo aclara por qué la evaluación diagnóstica se centra en el amoníaco, los aminoácidos plasmáticos y el ácido orótico urinario, y por qué las crisis metabólicas siguen al estrés catabólico. Esta entrada es una descripción general de referencia y no proporciona recomendaciones individualizadas de diagnóstico, dieta o tratamiento.

Epidemiology

Los trastornos del ciclo de la urea son individualmente raros, pero en conjunto representan una causa importante de hiperamonemia hereditaria; la deficiencia de ornitina transcarbamilasa es la más frecuente y, al estar ligada al cromosoma X, puede afectar gravemente a los hombres y de forma variable a las mujeres portadoras. Las estimaciones de incidencia varían según la población y la detección, como se resume en las guías de Haberle.

History

El ciclo de la urea fue dilucidado por Hans Krebs y Kurt Henseleit en 1932, proporcionando el marco bioquímico sobre el cual se mapearon posteriormente los trastornos. A medida que se caracterizaron las enzimas individuales, se describieron las deficiencias correspondientes a lo largo de la segunda mitad del siglo XX, y Brusilow y Maestri sintetizaron su fisiopatología y manejo en la década de 1990. Las guías de consenso internacionales de Haberle y sus colegas, publicadas por primera vez en 2012 y revisadas en 2019, ahora codifican el diagnóstico y el manejo del grupo.

Key figures

• Saul Brusilow
• Johannes Haberle
• Vicente Rubio
• Hans Krebs
• Kurt Henseleit

Seminal works

• brusilow-1996
• haberle-2012
• haberle-2019

Frequently asked questions

¿Por qué un trastorno del ciclo de la urea causa síntomas neurológicos?

Cuando el ciclo de la urea no puede convertir el amoníaco en urea, el amoníaco se acumula en la sangre. El amoníaco es neurotóxico y altera el metabolismo energético cerebral y la neurotransmisión, por lo que las características dominantes son neurológicas, como la encefalopatía.

¿Por qué la deficiencia de ornitina transcarbamilasa es diferente de los otros trastornos del ciclo de la urea?

Es el trastorno del ciclo de la urea más común y el único que se hereda de forma ligada al cromosoma X, por lo que los hombres afectados suelen estar más gravemente afectados, mientras que las mujeres portadoras pueden mostrar presentaciones variables, a veces más leves.