Farmacocinética y Farmacodinamia Poblacional

La farmacocinética y farmacodinamia poblacional, a menudo abreviada como PK/PD poblacional, es el estudio de cómo la exposición y la respuesta a un fármaco varían en una población y qué explica esa variación. Utilizando modelos no lineales de efectos mixtos, estima los valores típicos de los parámetros, la influencia de las covariables y la variabilidad aleatoria entre y dentro de los individuos a partir de datos agrupados de muchos sujetos.

Definition

La farmacocinética-farmacodinamia poblacional es el análisis de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de una población utilizando modelos no lineales de efectos mixtos que estiman simultáneamente los parámetros típicos (de efecto fijo), las relaciones de covariables y la variabilidad entre sujetos y residual (de efecto aleatorio).

Scope

La entrada cubre la estructura de los modelos poblacionales, la separación de los efectos fijos, los efectos de las covariables y los efectos aleatorios, y el papel de estos modelos como base cuantitativa para la dosificación individualizada. Es un tema metodológico y no proporciona objetivos de exposición a fármacos específicos ni consejos de tratamiento.

Core questions

• ¿Cuál es el valor típico de un parámetro farmacocinético o farmacodinámico en una población?
• ¿Qué covariables explican parte de la variabilidad en la exposición o la respuesta?
• ¿Cuánta variabilidad permanece inexplicada entre y dentro de los individuos?
• ¿Cómo se pueden combinar datos escasos de muchos sujetos en un solo modelo?

Key concepts

• Efectos fijos y parámetros típicos
• Relaciones de covariables
• Variabilidad entre sujetos
• Variabilidad residual
• Modelos estructurales y estadísticos
• Estimación de datos escasos
• Evaluación y calificación del modelo

Key theories

Modelado no lineal de efectos mixtos

Un marco estadístico que estima simultáneamente los efectos fijos (parámetros típicos y relaciones de covariables) y los efectos aleatorios (variabilidad entre sujetos y residual), lo que permite aprender la estructura de la población incluso a partir de datos escasos y desequilibrados.

Mechanisms

Un modelo poblacional tiene un componente estructural que describe el curso temporal típico de la concentración o el efecto, un componente de covariables que relaciona los parámetros con características como el peso, la edad, la función orgánica o el genotipo, y un componente estadístico que divide la variación inexplicada en términos entre sujetos y residuales. Los parámetros se estiman ajustando el modelo a los datos agrupados de los sujetos, lo que permite que incluso muestras escasas por persona contribuyan. Se utilizan gráficos de diagnóstico, comprobaciones basadas en simulación y prácticas de control de calidad para evaluar si el modelo describe adecuadamente los datos. El modelo resultante proporciona el prior poblacional sobre el que se construyen los métodos de dosificación individualizada y bayesiana.

Clinical relevance

Los modelos PK/PD poblacionales sustentan cómo se cuantifica la variabilidad en la exposición y la respuesta a los fármacos para la investigación, el desarrollo de fármacos y el diseño de estrategias de dosificación. Esta entrada describe la metodología de modelado; caracteriza cómo varía la exposición y no es una fuente de objetivos de dosificación específicos o decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Las mejores prácticas para construir e informar análisis poblacionales se describen en la guía de control de calidad para análisis popPK/PD y en tutoriales para el software de estimación ampliamente utilizado en el campo; estos complementan la metodología fundamental establecida para la farmacocinética y la dinámica poblacional.

History

La farmacocinética poblacional surgió del trabajo de Sheiner y sus colegas en la década de 1970 sobre la estimación de la farmacocinética individual a partir de datos de rutina, y el enfoque de efectos mixtos se formalizó y popularizó a través de software de estimación dedicado. A principios de la década de 1990, el marco PK/PD poblacional se consolidó, y las décadas posteriores añadieron refinamientos estructurales, estándares de control de calidad y un amplio uso en la farmacología regulatoria y clínica.

Debates

¿Cómo deben seleccionarse y validarse las covariables?

La selección de covariables por pasos puede sobreajustar y producir relaciones espurias, por lo que el campo ha debatido una selección más fundamentada y una validación externa para asegurar que los efectos de las covariables, incluido el genotipo, sean reales y transferibles.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

¿Qué significa la parte de 'efectos mixtos' del modelado poblacional?

Significa que el modelo contiene tanto efectos fijos, que describen parámetros típicos y relaciones de covariables compartidas en toda la población, como efectos aleatorios, que capturan cómo los individuos varían en torno a esos valores típicos.

¿Por qué agrupar datos de muchos sujetos?

La agrupación permite que el modelo aprenda la estructura y la variabilidad a nivel poblacional incluso cuando cada individuo aporta solo unas pocas muestras, lo cual es común en entornos clínicos.