Estabilidad física y apariencia

La estabilidad física se refiere a los cambios en un medicamento en los que la molécula del fármaco permanece químicamente intacta, pero su estado físico, distribución o apariencia se modifican; por ejemplo, un cambio en la forma cristalina, la cristalización de un fármaco amorfo, la absorción de humedad, la separación de fases de una emulsión o un cambio de color, dureza o disolución. Tales cambios pueden alterar el rendimiento y la aceptabilidad, incluso cuando la potencia del ensayo no se modifica.

Definition

La estabilidad física es la capacidad de un producto farmacéutico para retener sus propiedades físicas —forma en estado sólido, distribución de partículas y fases, apariencia y rendimiento físico como la disolución— a lo largo del tiempo, sin cambios en la identidad química del fármaco.

Scope

El tema abarca los cambios de forma en estado sólido (transformación polimórfica, cristalización de material amorfo), los cambios físicos en sistemas dispersos y líquidos, los efectos impulsados por la humedad y la temperatura, y los atributos de apariencia visible. Se trata como conocimiento de farmacia física, no como guía clínica.

Core questions

• ¿Qué cambios físicos pueden ocurrir en una formulación sin alterar la molécula del fármaco y qué los desencadena?
• ¿Cómo afectan la forma en estado sólido y las transiciones de amorfo a cristalino al rendimiento, como la disolución?
• ¿Qué atributos de apariencia y rendimiento físico deben ser monitoreados y controlados?

Key concepts

• Polimorfismo y transformación polimórfica
• Forma amorfa y cristalización
• Transición vítrea y movilidad molecular
• Sorción de humedad y delicuescencia
• Separación de fases en emulsiones y suspensiones
• Atributos de apariencia (color, apelmazamiento, dureza)
• Cambios en la disolución y desintegración

Mechanisms

Un fármaco puede ser físicamente inestable sin dejar de ser químicamente intacto. Los fármacos cristalinos pueden convertirse entre formas polimórficas de diferente energía, alterando la solubilidad y la disolución. Los fármacos amorfos, que tienen mayor energía y a menudo se utilizan para mejorar la solubilidad, tienden a cristalizar con el tiempo a medida que la movilidad molecular permite la reordenación, un proceso regido en parte por la temperatura de transición vítrea y por la humedad plastificante. Los sistemas líquidos y semisólidos pueden mostrar separación de fases, sedimentación o apelmazamiento, y los sólidos pueden absorber humedad y cambiar de color o resistencia mecánica. Debido a que estos cambios afectan el rendimiento y la apariencia, se monitorean junto con el ensayo químico en los programas de estabilidad.

Clinical relevance

Los cambios físicos, como un cambio en la forma cristalina o la pérdida de una ventaja amorfa, pueden modificar la velocidad de disolución y liberación de un fármaco, y los cambios visibles afectan la aceptabilidad. La comprensión de la estabilidad física explica por qué ciertas formulaciones requieren un almacenamiento y envasado particulares. Describe los determinantes del rendimiento del producto a lo largo del tiempo y no es una base para las decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Los atributos físicos —apariencia, disolución y, cuando sea relevante, la forma en estado sólido— forman parte de la especificación monitoreada bajo los protocolos de estabilidad ICH Q1. Las estrategias para estabilizar sistemas amorfos de alta energía, como las dispersiones sólidas en portadores poliméricos, son un enfoque activo de la ciencia de la formulación para mantener la estabilidad física.

History

A medida que la farmacia de estado sólido maduró, el polimorfismo y el comportamiento de los materiales amorfos fueron reconocidos como centrales para la estabilidad física, con la transición vítrea y la movilidad molecular proporcionando un marco para predecir la cristalización. El creciente uso de dispersiones sólidas amorfas para mejorar la solubilidad agudizó el interés en mantener las formas de alta energía físicamente estables durante la vida útil de un producto.

Key figures

• Sumie Yoshioka
• Valentino J. Stella
• Kenneth C. Waterman

Seminal works

• yoshioka-stella-2002
• cao-2017

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia la estabilidad física de la estabilidad química?

La inestabilidad química cambia la molécula del fármaco en sí (por ejemplo, por hidrólisis u oxidación), mientras que la inestabilidad física deja la molécula intacta pero cambia su estado físico, distribución o apariencia, como una transformación polimórfica, la cristalización de un fármaco amorfo o la separación de fases.

¿Por qué la forma amorfa es una preocupación para la estabilidad física?

La forma amorfa tiene mayor energía y puede mejorar la solubilidad, pero por la misma razón tiende a cristalizar con el tiempo, lo que puede erosionar esa ventaja; controlar la movilidad molecular y la humedad es fundamental para mantenerla estable.