Anatomía del gen: Exones, intrones y variantes de empalme

Los genes eucariotas están segmentados: sus instrucciones codificantes de proteínas (exones) están interrumpidas por segmentos no codificantes (intrones) que se transcriben pero luego se eliminan antes de que se utilice el mensaje. Al elegir qué exones conservar, un solo gen puede producir varios ARNm y proteínas distintos a través del empalme alternativo (splicing alternativo), lo que convierte la anatomía exón-intrón en una fuente importante de complejidad biológica.

Definition

Los exones son los segmentos de un gen que se retienen en el ARN maduro, los intrones son los segmentos intermedios que se eliminan durante el procesamiento del ARN, y las variantes de empalme (isoformas) son los transcritos maduros distintos que se producen cuando los exones de un gen se unen en diferentes combinaciones.

Scope

Este tema aborda la arquitectura exón-intrón de los genes, el proceso de empalme (splicing) que elimina los intrones y une los exones, y el empalme alternativo como mecanismo que genera múltiples variantes de transcritos a partir de un solo gen. Se trata la anatomía del gen como material de referencia y educativo; los mecanismos de enfermedades relacionados con el empalme se describen en términos generales en lugar de como una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué distingue a un exón de un intrón?
• ¿Cómo elimina el empalme los intrones y une los exones con precisión?
• ¿Cómo produce el empalme alternativo múltiples proteínas a partir de un solo gen?
• ¿Por qué la alteración de un sitio de empalme cambia la función del gen?

Key concepts

• Exón
• Intrón
• Gen segmentado (interrumpido)
• Empalme de pre-ARNm y el espliceosoma
• Sitios donador y aceptor de empalme
• Empalme alternativo
• Isoforma de transcrito
• Exones constitutivos versus alternativos

Mechanisms

Después de la transcripción, el espliceosoma reconoce secuencias en los límites de los intrones —los sitios donador (5') y aceptor (3') de empalme— y escinde cada intrón, ligando los exones flanqueantes en un ARN maduro continuo. Debido a que la inclusión de exones está regulada, un gen puede ensamblar diferentes combinaciones de sus exones en distintas células o condiciones, produciendo variantes de empalme alternativas a partir de un mismo locus; esto expande drásticamente la capacidad codificante de proteínas del genoma. El patrón de empalme alternativo es en sí mismo evolutivamente variable y específico de tejido, contribuyendo a las diferencias entre tipos celulares y especies.

Clinical relevance

Las variantes que se encuentran en los sitios de empalme o que crean o destruyen señales de empalme pueden cambiar qué exones se incluyen y, por lo tanto, alterar o abolir el producto de un gen, razón por la cual las variantes que afectan el empalme son una clase importante en la interpretación de variantes. Este tema describe la base estructural de dichos efectos con fines de referencia y educación, y no proporciona orientación diagnóstica o de tratamiento.

Epidemiology

El empalme alternativo es omnipresente: la gran mayoría de los genes humanos con múltiples exones producen más de una variante de empalme, y la prevalencia y el patrón de empalme difieren notablemente entre tejidos y entre especies de vertebrados, lo que lo convierte en una característica casi universal de la expresión génica eucariota en lugar de una excepción.

Evidence & guidelines

El modelo de gen segmentado se basa en la demostración directa de que las secuencias de ARNm son discontinuas con sus genes, y el alcance del empalme alternativo se ha cuantificado mediante estudios a nivel de transcriptoma que muestran tanto su prevalencia como su divergencia evolutiva entre especies.

History

En 1977, dos grupos demostraron independientemente que los ARNm del adenovirus se empalmaban a partir de segmentos separados en el genoma, revelando que los genes pueden ser interrumpidos por intrones; esto derrocó la suposición de colinealidad y condujo al concepto de gen segmentado. Trabajos posteriores establecieron el empalme como un proceso regulado y el empalme alternativo como un generador generalizado de diversidad del proteoma.

Key figures

• Phillip Sharp
• Richard Roberts
• Susan Berget
• Benjamin Blencowe

Seminal works

• berget-1977
• nilsen-graveley-2010
• barbosa-morais-2012

Frequently asked questions

¿Son los intrones solo relleno inútil?

No. Los intrones se eliminan del mensaje maduro, pero portan señales de empalme, pueden albergar elementos reguladores y ARN no codificantes, y su presencia permite el empalme alternativo, por lo que son partes funcionalmente importantes de la anatomía del gen.

¿Cómo puede un gen producir varias proteínas?

A través del empalme alternativo: al incluir u omitir exones particulares, la célula ensambla diferentes ARNm maduros del mismo gen, cada uno de los cuales puede traducirse en una isoforma de proteína distinta.