Toxicología del Desarrollo y la Reproducción

La toxicología del desarrollo y la reproducción (DART) estudia cómo la exposición a sustancias químicas y fármacos daña la fertilidad, el embarazo y el organismo en desarrollo, desde los gametos hasta el embrión, el feto y la maduración posnatal. Su principal hallazgo es que el organismo en desarrollo es cualitativamente diferente del adulto: el momento de la exposición puede importar más que la dosis, y un agente inofensivo para la madre puede alterar permanentemente a la descendencia.

Definition

La toxicología del desarrollo y la reproducción es el estudio de los efectos adversos de los xenobióticos sobre la reproducción y sobre el organismo en desarrollo, incluyendo malformaciones estructurales, retraso del crecimiento, déficits funcionales y muerte, con una susceptibilidad que depende en gran medida de la etapa del desarrollo en el momento de la exposición.

Scope

El tema abarca la teratogénesis (malformación estructural), la toxicidad funcional y conductual del desarrollo, y los efectos sobre la fertilidad y la reproducción. Aborda los principios que rigen la susceptibilidad —especialmente las ventanas críticas y la dependencia de la etapa del desarrollo— y los episodios históricos que establecieron el campo. Describe los mecanismos y la evidencia, y no es una fuente de consejos sobre fármacos o exposiciones específicos para el embarazo.

Core questions

• ¿Por qué el momento de una exposición durante el desarrollo a menudo importa más que su magnitud?
• ¿Qué distingue a un teratógeno de una sustancia que es tóxica solo para la madre?
• ¿Cómo surgen los déficits funcionales y conductuales de exposiciones que no dejan malformación visible?
• ¿Cómo se infiere el riesgo del desarrollo humano cuando la mayoría de los datos provienen de estudios en animales?

Key concepts

• Teratógeno
• Ventana crítica (susceptible) del desarrollo
• Dependencia de la susceptibilidad de la etapa
• Toxicidad funcional y conductual del desarrollo
• Toxicidad materna versus toxicidad del desarrollo
• Toxicidad reproductiva (fertilidad, gametos)

Key theories

Principios de teratología de Wilson

James Wilson articuló principios fundamentales que sostienen que la susceptibilidad a un teratógeno depende del genotipo del conceptus y de la etapa del desarrollo en el momento de la exposición, que los teratógenos actúan a través de mecanismos específicos sobre las células en desarrollo, y que las manifestaciones aumentan en grado desde ningún efecto, pasando por la malformación, hasta la muerte a medida que aumenta la dosis.

Mechanisms

Durante la organogénesis, el embrión atraviesa ventanas breves y específicas de la etapa en las que se está formando una estructura particular; una exposición durante esa ventana puede alterarla, mientras que la misma exposición antes o después tiene poco efecto. Por lo tanto, la susceptibilidad sigue el momento del desarrollo tanto como la dosis. Los mecanismos incluyen la interferencia con la proliferación, migración, diferenciación y muerte celular programada, la alteración de las vías de señalización y la lesión oxidativa o vascular. La talidomida es el ejemplo arquetípico, en el que el momento de la exposición durante el desarrollo de las extremidades produjo defectos característicos de reducción de las extremidades a través de mecanismos que más tarde se vincularon con efectos sobre la vasculatura en desarrollo y la regulación génica. Más allá de la malformación estructural, la neurotoxicidad del desarrollo puede producir déficits funcionales y conductuales duraderos con exposiciones que no causan ningún defecto anatómico visible.

Clinical relevance

La toxicología del desarrollo y la reproducción sustenta cómo se evalúa y comunica la seguridad de las exposiciones en torno a la concepción y el embarazo, y da forma a los requisitos de las pruebas reglamentarias. Esta entrada es educativa, describiendo cómo se conceptualiza y evalúa el riesgo del desarrollo; no proporciona orientación sobre el uso o la evitación de agentes específicos durante el embarazo.

Epidemiology

Una minoría de los defectos congénitos humanos se atribuyen a teratógenos químicos o farmacológicos identificados, siendo la mayoría de causas genéticas, multifactoriales o desconocidas; no obstante, los estudios poblacionales han vinculado neurotóxicos del desarrollo como el plomo y el metilmercurio con déficits medibles, lo que apoya la preocupación de que las exposiciones del desarrollo de bajo nivel contribuyan a la carga del neurodesarrollo.

Evidence & guidelines

La toxicología reglamentaria exige estudios dedicados de toxicidad del desarrollo y la reproducción, y se utilizan protocolos estandarizados de pruebas en animales para cribar agentes antes y después de la comercialización. Las revisiones sobre neurotoxicidad del desarrollo sintetizan la evidencia humana y experimental, mientras que los principios de Wilson siguen siendo el marco conceptual que se enseña en el campo.

History

El campo se cristalizó después del desastre de la talidomida a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, en el que un sedante tomado al principio del embarazo causó miles de defectos de reducción de las extremidades y forzó el reconocimiento de que los fármacos podían atravesar la placenta y dañar al embrión sin dañar a la madre. La codificación de los principios de la teratología de Wilson en 1973 dio a la disciplina su columna vertebral teórica, y trabajos posteriores extendieron la atención de la malformación estructural a la toxicidad del desarrollo funcional y conductual más sutil.

Debates

¿Son las pruebas actuales lo suficientemente sensibles para detectar la neurotoxicidad del desarrollo?

Los críticos argumentan que las pruebas reglamentarias estándar capturan mejor la malformación estructural que los efectos neuroconductuales sutiles y tardíos, dejando a los neurotóxicos del desarrollo subestimados; otros advierten contra la sobreinterpretación de asociaciones observacionales débiles.

Key figures

• James G. Wilson
• Philippe Grandjean
• Philip Landrigan
• Neil Vargesson

Seminal works

• wilson-1973
• vargesson-2015
• grandjean-2006

Frequently asked questions

¿Qué es un teratógeno?

Un agente —químico, fármaco, infección o factor físico— que puede causar anomalías estructurales o funcionales en un embrión o feto en desarrollo, con un efecto que depende en gran medida de la etapa del desarrollo en la que ocurre la exposición.

¿Por qué el momento de la exposición es tan importante en la toxicología del desarrollo?

Porque los órganos se forman durante ventanas breves y específicas de la etapa; una exposición que coincide con una ventana particular puede alterar la estructura que se está formando en ese momento, mientras que la misma exposición fuera de esa ventana puede tener poco o ningún efecto.