Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης: Μηχανισμός και Παραδείγματα

Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs) είναι αντικαρκινικά φάρμακα μικρών μορίων που αναστέλλουν την καταλυτική δραστηριότητα των τυροσινικών κινασών — ενζύμων που μεταδίδουν σήματα ανάπτυξης και επιβίωσης μεταφέροντας φωσφορική ομάδα σε υπολείμματα τυροσίνης. Παρεμβαίνοντας στην απορρυθμισμένη σηματοδότηση κινάσης από την οποία εξαρτάται ένας όγκος, οι TKIs μπορούν να καταστείλουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση κακοήθων κυττάρων με σχετική εκλεκτικότητα σε σύγκριση με τη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία.

Definition

Ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης είναι ένα μικρό μόριο που συνδέεται με μια πρωτεϊνική τυροσινική κινάση — συνηθέστερα εντός της θέσης πρόσδεσης του ATP — και αναστέλλει τη φωσφοτρανσφορά, διακόπτοντας έτσι την κατάντη σηματοδότηση που οδηγεί στον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.

Scope

Το παρόν θέμα καλύπτει τι είναι οι τυροσινικές κινάσες, πώς η απορρύθμισή τους οδηγεί στον καρκίνο, πώς δρουν οι αναστολείς μικρών μορίων στην περιοχή πρόσδεσης του ATP, τη διάκριση μεταξύ ανταγωνιστικών και ομοιοπολικών ή αλλοστερικών αναστολέων, το πρόβλημα της επίκτητης αντοχής και αντιπροσωπευτικά παραδείγματα. Είναι εκπαιδευτικού χαρακτήρα και δεν παρέχει συστάσεις δοσολογίας ή θεραπείας.

Core questions

• Πώς μεταδίδουν οι τυροσινικές κινάσες ογκογονικά σήματα και πώς η αναστολή τους τα διακόπτει;
• Ποια είναι η διαφορά μεταξύ ανταγωνιστικών ως προς το ATP, αλλοστερικών και ομοιοπολικών (μη αναστρέψιμων) αναστολέων;
• Γιατί οι όγκοι αναπτύσσουν αντοχή στους TKIs και μέσω ποιων μηχανισμών;
• Πώς σχετίζεται η εκλεκτικότητα στόχευσης τόσο με την αποτελεσματικότητα όσο και με την τοξικότητα εκτός στόχευσης;

Key concepts

• Πρωτεϊνική τυροσινική κινάση και φωσφοτρανσφορά
• Θέση πρόσδεσης ATP (καταλυτική)
• Αναστολή ανταγωνιστική ως προς το ATP
• Αλλοστερικοί και ομοιοπολικοί (μη αναστρέψιμοι) αναστολείς
• BCR-ABL και χρόνια μυελογενής λευχαιμία
• Μετάλλαξη πύλης και επίκτητη αντοχή
• Υποδοχείς έναντι μη υποδοχέων τυροσινικών κινασών
• Εκλεκτικότητα και επιδράσεις εκτός στόχευσης

Key theories

Ογκογονική εξάρτηση

Οι όγκοι που εξαρτώνται από μία μόνο συνταγματικά ενεργή τυροσινική κινάση, όπως η BCR-ABL στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι στην εκλεκτική αναστολή αυτής της κινάσης, γεγονός που παρείχε την κλινική απόδειξη της αρχής για την κατηγορία των φαρμάκων.

Mechanisms

Οι τυροσινικές κινάσες καταλύουν τη μεταφορά της γ-φωσφορικής ομάδας του ATP σε υπολείμματα τυροσίνης πρωτεϊνών-υποστρωμάτων, ενεργοποιώντας σηματοδοτικές καταρράκτες που προάγουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση. Σε πολλούς καρκίνους, μια κινάση είναι συνταγματικά ενεργοποιημένη — μέσω σύντηξης γονιδίων (π.χ. BCR-ABL), μεταλλάξεων ενεργοποίησης ή υπερέκφρασης υποδοχέα — έτσι ώστε η σηματοδότηση να τρέχει ανεξέλεγκτα. Οι περισσότεροι TKIs μικρών μορίων είναι ανταγωνιστικοί ως προς το ATP: καταλαμβάνουν τη θέση πρόσδεσης ATP της κινάσης και εμποδίζουν τη φωσφοτρανσφορά, διακόπτοντας την κατάντη καταρράκτη. Ορισμένοι παράγοντες συνδέονται σε αλλοστερικές θέσεις ή σχηματίζουν ομοιοπολικούς δεσμούς με ένα υπόλειμμα κυστεΐνης για να επιτύχουν μη αναστρέψιμη αναστολή. Επειδή η θέση πρόσδεσης ATP είναι διατηρημένη σε όλο το κινώμα, ο σχεδιασμός αναστολέων με επαρκή εκλεκτικότητα αποτελεί κεντρική πρόκληση, και η αναστολή κινάσεων εκτός στόχευσης συμβάλλει στις τυπικές τοξικότητες της κατηγορίας. Η αντοχή συνήθως αναδύεται μέσω δευτερογενών μεταλλάξεων (όπως υποκαταστάσεις στην πύλη που μειώνουν την πρόσδεση του φαρμάκου), ενίσχυσης του στόχου ή ενεργοποίησης σηματοδοτικών οδών παράκαμψης.

Clinical relevance

Οι TKIs αποτελούν ακρογωνιαίο λίθο της στοχευμένης ογκολογίας και αποτελούν παράδειγμα του πώς η γνώση της οδηγού κινάσης ενός όγκου καθοδηγεί την επιλογή της θεραπείας. Η παρούσα καταχώρηση εξηγεί τον μηχανισμό και τη θεωρητική βάση της κατηγορίας για την υποστήριξη της κατανόησης του τρόπου κατηγοριοποίησης και δράσης αυτών των φαρμάκων· δεν αποτελεί βάση για ατομικές θεραπευτικές αποφάσεις και δεν περιέχει πληροφορίες δοσολογίας.

Evidence & guidelines

Η κλινική απόδειξη της αρχής προήλθε από την επίδειξη ότι η ιματινίμπη, ένας εκλεκτικός αναστολέας της BCR-ABL, παρήγαγε υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, καθιερώνοντας ότι η αναστολή μιας μόνο οδηγού κινάσης μπορεί να μεταμορφώσει τα αποτελέσματα. Μεταγενέστερες μηχανιστικές ανασκοπήσεις κατέγραψαν την ευρύτερη κατηγορία των αναστολέων κινασών μικρών μορίων και τη δομική βάση της ανταγωνιστικής ως προς το ATP και της ομοιοπολικής αναστολής.

History

Η αναγνώριση τις δεκαετίες του 1980 και 1990 ότι η παθολογική σηματοδότηση τυροσινικής κινάσης οδηγεί στον κακοήθη μετασχηματισμό υποκίνησε την αναζήτηση εκλεκτικών αναστολέων. Οι κλινικές αναφορές του 2001 για την ιματινίμπη σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία θετική για BCR-ABL σηματοδότησαν την άφιξη της κατηγορίας και επαναπροσδιόρισαν την αναστολή κινάσης ως μια διαχειρίσιμη θεραπευτική στρατηγική. Μεταγενέστερες γενιές αναστολέων αντιμετώπισαν μεταλλάξεις αντοχής και διεύρυναν το εύρος των στοχεύσιμων κινασών.

Debates

Πόση εκλεκτικότητα είναι επιθυμητή σε έναν αναστολέα κινάσης;

Οι εξαιρετικά εκλεκτικοί αναστολείς περιορίζουν την τοξικότητα εκτός στόχευσης, αλλά μπορεί να υπονομευθούν από μεμονωμένες μεταλλάξεις αντοχής, ενώ οι πολυ-στοχευτικοί αναστολείς μπορούν να διευρύνουν τη δράση και να αντιμετωπίσουν τη σηματοδότηση παράκαμψης με κόστος περισσότερων επιδράσεων εκτός στόχευσης· η βέλτιστη ισορροπία παραμένει ένα ερώτημα σχεδιασμού.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

Γιατί οι περισσότεροι αναστολείς τυροσινικής κινάσης περιγράφονται ως ανταγωνιστικοί ως προς το ATP;

Οι περισσότεροι TKIs συνδέονται εντός της θέσης πρόσδεσης ATP της κινάσης και ανταγωνίζονται το ATP, εμποδίζοντας το ένζυμο να μεταφέρει φωσφορική ομάδα στο υπόστρωμά του και έτσι διακόπτοντας την σηματοδοτική καταρράκτη.

Γιατί οι όγκοι συχνά αναπτύσσουν αντοχή σε έναν αναστολέα τυροσινικής κινάσης;

Η αντοχή συνήθως προκύπτει από δευτερογενείς μεταλλάξεις που μειώνουν την πρόσδεση του φαρμάκου (όπως μεταλλάξεις πύλης), ενίσχυση της κινάσης-στόχου ή ενεργοποίηση εναλλακτικών σηματοδοτικών οδών παράκαμψης.