Μονοκλωνικά Αντισώματα στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου

Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι εργαστηριακά παραγόμενες ανοσοσφαιρίνες μιας μοναδικής, καθορισμένης ειδικότητας που χρησιμοποιούνται ως αντικαρκινικοί παράγοντες για να προσδεθούν σε ακριβείς μοριακούς στόχους στα καρκινικά κύτταρα ή στο περιβάλλον σηματοδότησής τους. Μπορούν να αναστείλουν τη σηματοδότηση των αυξητικών υποδοχέων, να επισημάνουν τα καρκινικά κύτταρα για καταστροφή από το ανοσοποιητικό σύστημα ή να παραδώσουν συνδεδεμένα φορτία, και αποτελούν μία από τις κύριες κατηγορίες βιολογικής αντικαρκινικής θεραπείας.

Definition

Ένα θεραπευτικό μονοκλωνικό αντίσωμα είναι μια ανοσοσφαιρίνη που παράγεται από ένα μοναδικό κλώνο Β-κυττάρων (ή το μηχανικά τροποποιημένο ισοδύναμό του) έτσι ώστε όλα τα μόρια να μοιράζονται μία ειδικότητα αντιγόνου, το οποίο χρησιμοποιείται στον καρκίνο για να δεσμεύσει ένα καθορισμένο αντιγόνο ή σύνδεσμο που σχετίζεται με τον όγκο και έτσι να αναστείλει τη σηματοδότηση ή να στρατολογήσει ανοσολογικούς μηχανισμούς δράσης.

Scope

Το παρόν θέμα καλύπτει τον τρόπο παραγωγής και μηχανικής των μονοκλωνικών αντισωμάτων, τους μηχανισμούς δράσης τους (αποκλεισμός σηματοδότησης, κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα και συμπλήρωμα), την έννοια των συζευγμάτων αντισώματος-φαρμάκου και αντιπροσωπευτικά παραδείγματα που στοχεύουν υποδοχείς όπως ο HER2 και ο EGFR. Τα αντισώματα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος εξετάζονται σε ένα ξεχωριστό συγγενές θέμα. Η παρούσα καταχώριση έχει εκπαιδευτικό-ενημερωτικό χαρακτήρα και δεν παρέχει συμβουλές δοσολογίας ή θεραπείας.

Core questions

• Πώς παράγονται και ανθρωποποιούνται τα μονοκλωνικά αντισώματα καθορισμένης ειδικότητας;
• Μέσω ποιων μηχανισμών — αναστολή σηματοδότησης, ADCC, CDC, χορήγηση φορτίου — ασκούν αντικαρκινικές δράσεις;
• Πώς η έκφραση του στόχου στον όγκο καθορίζει ποιο αντίσωμα είναι κατάλληλο;
• Τι διαφοροποιεί ένα «γυμνό» αντίσωμα από ένα συζεύκτη αντισώματος-φαρμάκου;

Key concepts

• Μοναδική (μονοκλωνική) αντιγονική ειδικότητα
• Τεχνολογία υβριδώματος
• Χιμαιρικά, ανθρωποποιημένα και πλήρως ανθρώπινα αντισώματα
• Κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα (Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)
• Κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα (Complement-dependent cytotoxicity, CDC)
• Αναστολή σηματοδότησης υποδοχέων (HER2, EGFR)
• Συζεύξεις αντισώματος-φαρμάκου
• Ανοσογονικότητα

Key theories

Στοχευμένη δράση έναντι αντιγόνου μέσω της τεχνολογίας υβριδομάτων

Η σύντηξη ενός Β κυττάρου που παράγει αντισώματα με ένα μυέλωμα κύτταρο αποδίδει ένα αθάνατο υβριδικό κύτταρο (hybridoma) που εκκρίνει αντίσωμα μοναδικής προκαθορισμένης ειδικότητας, αποτελώντας τη τεχνική βάση που κατέστησε δυνατές τις θεραπευτικές μονοκλωνικές αντισώματες.

Mechanisms

Ένα θεραπευτικό μονοκλωνικό αντίσωμα συνδέεται με ένα καθορισμένο αντιγόνο μέσω της μεταβλητής του περιοχής και μπορεί να δράσει με διάφορους μηχανισμούς. Καταλαμβάνοντας έναν υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ή τον συνδέτη του, μπλοκάρει τη σηματοδότηση που οδηγεί στον πολλαπλασιασμό του όγκου, όπως με τα αντισώματα κατά του HER2 και κατά του EGFR. Μέσω της σταθερής του περιοχής (Fc) μπορεί να εμπλέξει ανοσοκυτταρικά κύτταρα-εκτελεστές για να διαμεσολαβήσει κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντισώματα και μπορεί να ενεργοποιήσει την καταρράκτη του συμπληρώματος για να παράγει κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα. Τα αντισώματα μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν ως φορείς, παραδίδοντας ένα κυτταροτοξικό φάρμακο ή ραδιονουκλίδιο επιλεκτικά σε κύτταρα που φέρουν αντιγόνο ως συζεύκτη αντισώματος-φαρμάκου. Τα πρώιμα ποντικά αντισώματα προκάλεσαν ανοσολογικές αποκρίσεις σε ασθενείς, γεγονός που οδήγησε στη μηχανική χιμαιρικών, ανθρωποποιημένων και πλήρως ανθρώπινων αντισωμάτων για τη μείωση της ανοσογονικότητας.

Clinical relevance

Τα μονοκλωνικά αντισώματα αποτελούν αναπόσπαστο κομμάτι της σύγχρονης ογκολογίας και καταδεικνύουν πώς η επιφανειακή βιολογία ενός όγκου καθοδηγεί την επιλογή της θεραπείας — για παράδειγμα, ο έλεγχος για υπερέκφραση υποδοχέων πριν από τη χρήση ενός αντισώματος που κατευθύνεται προς τον υποδοχέα. Η παρούσα καταχώριση περιγράφει την κατηγορία με μηχανιστικό τρόπο για την υποστήριξη της κατανόησης του τρόπου με τον οποίο οι θεραπείες με αντισώματα κατηγοριοποιούνται και δρουν· είναι εκπαιδευτικού χαρακτήρα και όχι βάση για μεμονωμένες διαγνωστικές ή θεραπευτικές αποφάσεις.

Evidence & guidelines

Οι κλινικές δοκιμές-ορόσημο καθιέρωσαν τη θεραπεία με αντισώματα στην ογκολογία: η προσθήκη της τραστουζουμάμπης στη χημειοθεραπεία βελτίωσε τα αποτελέσματα στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση HER2, και η σετουξιμάμπη επέδειξε δράση στον μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου με έκφραση EGFR, ανθεκτικό στην ιρινοτεκάνη. Ανασκοπήσεις μηχανισμών περιγράφουν πώς ο αποκλεισμός των υποδοχέων και οι λειτουργίες των ανοσολογικών εκτελεστών συμβάλλουν στην αποτελεσματικότητα των αντισωμάτων.

History

Η κατηγορία κατέστη δυνατή χάρη στην τεχνική των υβριδωμάτων των Köhler και Milstein το 1975, η οποία παρήγαγε αντισώματα μοναδικής προκαθορισμένης ειδικότητας. Η μετάβαση στην ογκολογία επιταχύνθηκε μόλις τα αντισώματα μπόρεσαν να τροποποιηθούν μηχανικά για τη μείωση της ανοσογονικότητας, οδηγώντας σε χιμαιρικά και ανθρωποποιημένα θεραπευτικά σχήματα. Η επικύρωση της τραστουζουμάμπης έναντι του HER2-υπερεκφραζόμενου καρκίνου του μαστού περίπου το 2001 και της κετουξιμάμπης έναντι του EGFR στον καρκίνο του παχέος εντέρου καθιέρωσαν τα στοχευμένα ως προς τον υποδοχέα αντισώματα ως μια τυπική θεραπευτική στρατηγική.

Debates

Πόσο από την αντικαρκινική δράση ενός αντισώματος οφείλεται στην αναστολή σηματοδότησης έναντι των λειτουργιών των ανοσολογικών εκτελεστών;

Για τα αντισώματα που κατευθύνονται προς υποδοχείς, οι σχετικές συνεισφορές της άμεσης αναστολής σηματοδότησης, της κυτταροτοξικότητας που εξαρτάται από αντισώματα (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) και της ενεργοποίησης του συμπληρώματος είναι δύσκολο να διαχωριστούν και ενδέχεται να διαφέρουν μεταξύ των παραγόντων και των ογκολογικών πλαισίων.

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Dennis Slamon
• Clifford Hudis

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• slamon-2001
• cunningham-2004

Frequently asked questions

Τι καθιστά ένα αντίσωμα «μονοκλωνικό»;

Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα προέρχεται από ένα μοναδικό κλώνο Β-κυττάρων, οπότε κάθε μόριο αναγνωρίζει το ίδιο μοναδικό επίτοπο με ταυτόσημη ειδικότητα, σε αντίθεση με το μίγμα ειδικοτήτων σε μια πολυκλωνική παρασκευή αντισωμάτων.

Πώς μπορεί ένα μονοκλωνικό αντίσωμα να σκοτώσει ένα καρκινικό κύτταρο;

Μπορεί να αναστείλει έναν προαγωγικό υποδοχέα ανάπτυξης, να σηματοδοτήσει το κύτταρο για καταστροφή από κυτταρικά στοιχεία του ανοσοποιητικού (κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από αντισώματα, ADCC) ή από το συμπλήρωμα (κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από συμπλήρωμα, CDC), ή να παραδώσει ένα συνδεδεμένο κυτταροτοξικό φορτίο επιλεκτικά σε κύτταρα που φέρουν αντιγόνο.