Στοχευμένες και βιολογικές θεραπείες του καρκίνου
Οι στοχευμένες και βιολογικές θεραπείες του καρκίνου είναι αντικαρκινικοί παράγοντες που δρουν σε καθορισμένα μοριακά χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων ή στην ανοσολογική απόκριση του ξενιστή, αντί για τον ευρύ μηχανισμό βλάβης του DNA και κυτταρικής διαίρεσης που χαρακτηρίζει την κλασική κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Περιλαμβάνουν αναστολείς μικρών μορίων κινασών σηματοδότησης, μονοκλωνικά αντισώματα, αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, ενδοκρινείς (ορμονοκατευθυνόμενους) παράγοντες και αναστολείς του σχηματισμού αγγείων του όγκου.
Definition
Οι στοχευμένες και βιολογικές θεραπείες του καρκίνου είναι αντινεοπλασματικά φάρμακα των οποίων η δράση κατευθύνεται σε ένα συγκεκριμένο μοριακό στόχο (όπως μια μεταλλαγμένη κινάση, έναν υποδοχέα στην επιφάνεια του κυττάρου, ένα σημείο ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, έναν ορμονικό υποδοχέα ή τον άξονα σηματοδότησης της αγγειογένεσης) από τον οποίο εξαρτάται ο όγκος ή ο οποίος τροποποιεί την αντικαρκινική ανοσία, σε αντίθεση με τη μη επιλεκτική κυτταροτοξικότητα της συμβατικής χημειοθεραπείας.
Scope
Αυτός ο τομέας προσανατολίζει τον αναγνώστη στις κύριες φαρμακολογικές κατηγορίες που εκμεταλλεύονται καρκινικές ειδικές μοριακές εξαρτήσεις ή ανοσολογικούς μηχανισμούς. Καλύπτει την εννοιολογική αντίθεση με την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία, τις κύριες κατηγορίες φαρμάκων και τους γενικούς τρόπους δράσης τους, καθώς και τον ρόλο των προγνωστικών βιοδεικτών στην επιλογή της θεραπείας. Η λεπτομερής φαρμακολογία κάθε κατηγορίας εξετάζεται στα θυγατρικά θέματα· η παρούσα καταχώριση αποτελεί μια προσανατολιστική επισκόπηση και δεν αποτελεί κλινική καθοδήγηση.
Sub-topics
Core questions
- Πώς διαφέρουν οι στοχευμένες και βιολογικές θεραπείες μηχανιστικά από την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία;
- Ποιες μοριακές εξαρτήσεις (εξάρτηση από ογκογονίδια, υπερέκφραση υποδοχέων, διαφυγή από το ανοσοποιητικό) καθιστούν έναν όγκο ευαίσθητο σε έναν δεδομένο παράγοντα;
- Πώς χρησιμοποιούνται οι προγνωστικοί βιοδείκτες για να αντιστοιχιστεί μια θεραπεία με έναν όγκο;
- Γιατί προκύπτει αντοχή και πώς διαφέρουν οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων στα πρότυπα αντοχής τους;
Key concepts
- Μοριακός στόχος έναντι μη επιλεκτικής κυτταροτοξικότητας
- Αναστολείς μικρών μορίων έναντι βιολογικών (αντισωματικών) παραγόντων
- Προγνωστικοί βιοδείκτες και συνοδά διαγνωστικά
- Εξάρτηση από ογκογονίδια
- Επίκτητη και ενδογενής αντοχή
- Ενδοκρινής (ορμονοκατευθυνόμενη) θεραπεία
- Αγγειογένεση όγκων
- Αποκλεισμός σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού
Key theories
- Εξάρτηση από ογκογονίδια
- Πολλοί όγκοι καθίστανται εξαρτημένοι από ένα μόνο κυρίαρχο ογκογονίδιο-οδηγό για την επιβίωσή τους, έτσι ώστε η επιλεκτική αναστολή αυτού του οδηγού (για παράδειγμα, BCR-ABL από ιματινίμπη) να μπορεί να παράγει δυσανάλογα, μερικές φορές διαρκή, αντικαρκινικά αποτελέσματα.
- Διαφυγή του καρκίνου από το ανοσοποιητικό και αποκλεισμός σημείων ελέγχου
- Οι όγκοι μπορούν να διαφύγουν από την ανοσολογική καταστροφή ενεργοποιώντας ανασταλτικές οδούς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού· η απελευθέρωση αυτών των φρένων με αντισώματα μπορεί να αποκαταστήσει την αντικαρκινική δραστηριότητα των Τ-κυττάρων, όπως έδειξε για πρώτη φορά κλινικά η θεραπεία με αντί-CTLA-4.
Mechanisms
Οι παράγοντες που ομαδοποιούνται εδώ μοιράζονται τη στρατηγική της δράσης σε ένα καθορισμένο μοριακό χαρακτηριστικό αντί για τη μαζική πολλαπλασιασμό. Οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης μικρών μορίων καταλαμβάνουν την περιοχή σύνδεσης του ATP των απορρυθμισμένων κινασών και διακόπτουν τις αλληλουχίες σηματοδότησης ανάπτυξης. Τα μονοκλωνικά αντισώματα συνδέονται με αντιγόνα στην επιφάνεια των κυττάρων ή με διαλυτούς συνδέτες, μπλοκάροντας τη σηματοδότηση των υποδοχέων και στρατολογώντας ανοσολογικούς μηχανισμούς εκτελεστές. Οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού είναι αντισώματα που μπλοκάρουν ανασταλτικούς υποδοχείς όπως οι CTLA-4 και PD-1, αποκαθιστώντας τις ανοσομεσολαβούμενες αντικαρκινικές αποκρίσεις των Τ-κυττάρων. Οι ενδοκρινείς θεραπείες στερούν από τους ορμονοεξαρτώμενους όγκους τη σηματοδότηση των υποδοχέων που οδηγεί την ανάπτυξή τους. Οι αναστολείς της αγγειογένεσης στοχεύουν τη σηματοδότηση των αγγείων, κυρίως τον άξονα VEGF, από τον οποίο εξαρτώνται οι αναπτυσσόμενοι όγκοι για την παροχή αίματος. Σε όλες αυτές τις κατηγορίες, η παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων καθορισμένης ειδικότητας μέσω της τεχνολογίας υβριδωμάτων αποτέλεσε μια τεχνική πρόοδο που επέτρεψε την ανάπτυξη.
Clinical relevance
Οι στοχευμένες και βιολογικές θεραπείες αποτελούν κεντρικό πυλώνα της σύγχρονης ιατρικής ογκολογίας και υποστηρίζουν την πρακτική της αντιστοίχισης της θεραπείας με τη βιολογία του όγκου μέσω προγνωστικών βιοδεικτών. Η παρούσα καταχώριση περιγράφει τις φαρμακολογικές κατηγορίες σε εννοιολογικό επίπεδο για την υποστήριξη της κατανόησης του τρόπου κατηγοριοποίησης και δράσης αυτών των θεραπειών· είναι εκπαιδευτική αναφορά και δεν αποτελεί βάση για μεμονωμένες διαγνωστικές ή θεραπευτικές αποφάσεις.
Evidence & guidelines
Τα κλινικά θεμέλια αυτού του τομέα βασίζονται σε ορόσημες τυχαιοποιημένες και μονοκανονικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της επίδειξης της δραστηριότητας της ιματινίμπης στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, του οφέλους της τραστουζουμάμπης στον καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση HER2, του οφέλους της μπεβασιζουμάμπης στον μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και του οφέλους επιβίωσης της ιπιλιμουμάμπης στη μεταστατική μελανωματώδη νόσο. Αυτές οι μελέτες εδραίωσαν την αρχή ότι η μοριακά ή ανοσολογικά κατευθυνόμενη θεραπεία μπορεί να αλλάξει τα αποτελέσματα όταν αντιστοιχιστεί με το σχετικό χαρακτηριστικό του όγκου.
History
Ο τομέας αναπτύχθηκε από δύο συγκλίνοντες προόδους: την αναγνώριση συγκεκριμένων ογκογονιδίων-οδηγών και την τεχνολογία για την παραγωγή στοχευμένων μορίων. Η μέθοδος υβριδωμάτων των Köhler και Milstein το 1975 κατέστησε δυνατή την παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων καθορισμένης ειδικότητας, σπέρνοντας την εποχή των βιολογικών παραγόντων. Στην ογκολογία, η επιτυχία της ιματινίμπης έναντι της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας που οδηγείται από το BCR-ABL το 2001 έγινε η απόδειξη της αρχής για τη στοχευμένη θεραπεία με μικρά μόρια, ενώ η τραστουζουμάμπη επικύρωσε τη στοχευμένη δράση αντισώματος σε έναν υπερεκφραζόμενο υποδοχέα. Η αντι-αγγειογενετική θεραπεία και, αργότερα, ο αποκλεισμός των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού επέκτειναν τη στρατηγική στα αγγεία του όγκου και στην ανοσολογική απόκριση του ξενιστή.
Key figures
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
Related topics
Seminal works
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Frequently asked questions
- Πώς διαφέρουν οι στοχευμένες θεραπείες από τη συμβατική χημειοθεραπεία;
- Η συμβατική χημειοθεραπεία βλάπτει το DNA ή παρεμβαίνει στην κυτταρική διαίρεση σε όλα τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα, ενώ οι στοχευμένες και βιολογικές θεραπείες δρουν σε ένα συγκεκριμένο μοριακό χαρακτηριστικό του όγκου ή στην ανοσολογική απόκριση, γεγονός που μπορεί να προσφέρει μεγαλύτερη επιλεκτικότητα για τη βιολογία που σχετίζεται με τον όγκο.
- Γιατί αυτές οι θεραπείες απαιτούν συχνά έλεγχο βιοδεικτών πριν από τη χρήση;
- Επειδή ένας στοχευμένος παράγοντας λειτουργεί μόνο όταν ο μοριακός του στόχος είναι παρών και σχετικός στον όγκο, οι προγνωστικοί βιοδείκτες (για παράδειγμα, υπερέκφραση υποδοχέα ή μετάλλαξη-οδηγός) χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση των όγκων που είναι πιθανό να ανταποκριθούν.