Θεραπευτική Παρακολούθηση Φαρμάκων με Γονότυπο

Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων με γονότυπο συνδυάζει δύο συμπληρωματικές πηγές πληροφοριών: τις μετρούμενες συγκεντρώσεις φαρμάκων, οι οποίες αντικατοπτρίζουν τι συμβαίνει πραγματικά σε έναν συγκεκριμένο ασθενή, και τον γονότυπο, ο οποίος προβλέπει πώς αυτός ο ασθενής είναι πιθανό να μεταβολίσει το φάρμακο. Μαζί, στοχεύουν στην ακριβέστερη ερμηνεία της έκθεσης από ό,τι θα μπορούσε να επιτύχει η κάθε μέτρηση μόνη της.

Definition

Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων με γονότυπο είναι η ολοκληρωμένη χρήση μετρούμενων συγκεντρώσεων φαρμάκων και φαρμακογενετικών πληροφοριών ενός ασθενούς για τον χαρακτηρισμό και την ερμηνεία της έκθεσης σε φάρμακο, χρησιμοποιώντας τον γονότυπο για την πρόβλεψη του φαινοτύπου μεταβολισμού του φαρμάκου και τις μετρούμενες συγκεντρώσεις για την επιβεβαίωση ή τη βελτίωση αυτής της προσδοκίας.

Scope

Η καταχώριση καλύπτει πώς ο γονότυπος και οι μετρούμενες συγκεντρώσεις χρησιμοποιούνται από κοινού, τι συνεισφέρει η καθεμία, και πώς ο γονότυπος μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη ή την εξήγηση της παρακολουθούμενης έκθεσης. Πρόκειται για ένα μεθοδολογικό θέμα σχετικά με το συνδυασμό ροών δεδομένων και δεν παρέχει ειδικούς-για-φάρμακο στόχους συγκέντρωσης ή ατομικές οδηγίες δοσολογίας.

Core questions

• Τι προσθέτει ο γονότυπος στην παρακολούθηση βάσει συγκέντρωσης;
• Πότε μια μετρούμενη συγκέντρωση υπερισχύει μιας προσδοκίας βάσει γονότυπου;
• Πώς μπορεί ο γονότυπος να βοηθήσει στην ερμηνεία μιας απροσδόκητης συγκέντρωσης;
• Για ποια φάρμακα είναι πιο ενημερωτικός ο συνδυασμός των δύο;

Key concepts

• Μετρούμενη συγκέντρωση φαρμάκου
• Προβλεπόμενος φαινότυπος μεταβολιστή
• Φαινομετατροπή
• Συμπληρωματικές πηγές πληροφοριών
• Ερμηνεία απροσδόκητης έκθεσης
• Προληπτικός έναντι αντιδραστικού γονότυπου

Mechanisms

Ο γονότυπος παρέχει μια αρχική προσδοκία σχετικά με τον μεταβολισμό ενός φαρμάκου από τον ασθενή, όπως μια προβλεπόμενη κατάσταση μεταβολιστή, διαθέσιμη πριν από τη χορήγηση οποιασδήποτε δόσης. Οι μετρούμενες συγκεντρώσεις παρέχουν μια άμεση, χρονικά συγκεκριμένη παρατήρηση της έκθεσης που ενσωματώνει γενετικούς και μη γενετικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και της λειτουργίας οργάνων. Όταν τα δύο συμφωνούν, αυξάνεται η εμπιστοσύνη στην ερμηνεία· όταν διαφωνούν, η απόκλιση μπορεί να είναι ενημερωτική, υποδεικνύοντας για παράδειγμα φαινομετατροπή, στην οποία αλληλεπιδρώντα φάρμακα ή ασθένεια κάνουν έναν γενετικά φυσιολογικό μεταβολιστή να συμπεριφέρεται διαφορετικά. Ο συνδυασμός των δύο βοηθά στη διάκριση σταθερών γενετικών καθοριστικών παραγόντων της έκθεσης από παροδικούς ή περιβαλλοντικούς, και ο γονότυπος μπορεί να ληφθεί προληπτικά ή ως απάντηση σε ένα εύρημα παρακολούθησης.

Clinical relevance

Ο συνδυασμός γονότυπου με θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων είναι ένας τρόπος με τον οποίο τα φαρμακογονιδιωματικά δεδομένα και τα δεδομένα συγκέντρωσης ερμηνεύονται από κοινού στην έρευνα και την πρακτική για φάρμακα όπου η έκθεση είναι δύσκολο να προβλεφθεί μόνο από τον γονότυπο. Αυτή η καταχώριση περιγράφει πώς οι δύο πηγές πληροφοριών συμπληρώνουν η μία την άλλη ως μέθοδοι· δεν αποτελεί πηγή στόχων συγκέντρωσης ή ατομικών αποφάσεων θεραπείας.

Evidence & guidelines

Η ενσωμάτωση του γονότυπου σε θεραπευτικές αποφάσεις υποστηρίζεται από προγράμματα κατευθυντήριων οδηγιών κοινοπραξιών, συμπεριλαμβανομένης της Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) και της Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), οι οποίες περιγράφουν πώς μπορεί να αξιοποιηθεί ο γονότυπος, παράλληλα με πλαίσια για την αξιολόγηση της ισχύος των φαρμακογονιδιωματικών στοιχείων· η ίδια η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων είναι η καθιερωμένη πρακτική την οποία συμπληρώνουν αυτές οι προσπάθειες.

History

Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων χρησιμοποιείται εδώ και πολύ καιρό για φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος. Καθώς η φαρμακογονιδιωματική ωρίμαζε τη δεκαετία του 2000 και οι κοινοπραξίες υλοποίησης άρχισαν να εκδίδουν δομημένες οδηγίες, ο γονότυπος εξετάστηκε όλο και περισσότερο παράλληλα με τις μετρούμενες συγκεντρώσεις, και η έννοια της φαινομετατροπής διευκρίνισε γιατί ο γονότυπος και η παρατηρούμενη έκθεση μπορεί να αποκλίνουν.

Debates

Πώς πρέπει να σταθμίζονται ο γονότυπος και η μετρούμενη συγκέντρωση όταν συγκρούονται;

Ο γονότυπος αντικατοπτρίζει μια σταθερή προδιάθεση, ενώ μια συγκέντρωση αντικατοπτρίζει την τρέχουσα κατάσταση, επομένως η συμφιλίωση των δύο, ειδικά παρουσία φαινομετατροπής, είναι μια αναγνωρισμένη ερμηνευτική πρόκληση που αντιμετωπίζεται στις οδηγίες υλοποίησης.

Key figures

• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• relling2011
• swen2011

Frequently asked questions

Γιατί να συνδυάσουμε τον γονότυπο με τις μετρούμενες συγκεντρώσεις φαρμάκων;

Ο γονότυπος προβλέπει πώς ένας ασθενής θα πρέπει να μεταβολίσει ένα φάρμακο πριν από τη δοσολογία, ενώ μια μετρούμενη συγκέντρωση δείχνει τι συμβαίνει πραγματικά· μαζί ερμηνεύουν την έκθεση πιο αξιόπιστα από ό,τι η καθεμία μόνη της.

Τι είναι η φαινομετατροπή;

Είναι όταν ένας ασθενής που είναι γενετικά φυσιολογικός μεταβολιστής συμπεριφέρεται σαν διαφορετικός φαινότυπος μεταβολιστή λόγω παραγόντων όπως αλληλεπιδρώντα φάρμακα ή ασθένεια, κάτι που μια μετρούμενη συγκέντρωση μπορεί να αποκαλύψει.