Ακριβής δοσολογία και θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων
Η ακριβής δοσολογία και η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων (TDM) αποτελούν τα μέρη της κλινικής φαρμακολογίας που προσπαθούν να αντιστοιχίσουν τη σωστή ποσότητα ενός φαρμάκου στον σωστό ασθενή. Συνδυάζουν μετρημένες συγκεντρώσεις φαρμάκων, φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά μοντέλα, και ολοένα και περισσότερο το γονότυπο ενός ασθενούς, για να προχωρήσουν πέρα από τη σταθερή δοσολογία «μία για όλους» προς την έκθεση που είναι προσαρμοσμένη στο άτομο.
Definition
Η ακριβής δοσολογία είναι η χρήση πληροφοριών ειδικών για τον ασθενή, συμπεριλαμβανομένων μετρημένων συγκεντρώσεων φαρμάκων και γενετικών ή φυσιολογικών συσχετίσεων, μαζί με φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά μοντέλα, για την επιλογή ή προσαρμογή ενός σχήματος δοσολογίας, ώστε η έκθεση να εμπίπτει σε ένα επιθυμητό θεραπευτικό εύρος· η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων είναι η μέτρηση των συγκεντρώσεων φαρμάκων σε βιολογικά υγρά για την καθοδήγηση αυτής της προσαρμογής.
Scope
Αυτός ο τομέας προσανατολίζει τον αναγνώστη στα εννοιολογικά δομικά στοιχεία της εξατομικευμένης δοσολογίας: πώς ο γονότυπος μεταφράζεται σε ένα προβλεπόμενο φαινότυπο μεταβολισμού φαρμάκων, πώς κατασκευάζονται κανόνες και αλγόριθμοι προσαρμογής δόσης, πώς τα πληθυσμιακά φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά μοντέλα περιγράφουν τη μεταβλητότητα, πώς ο γονότυπος συνδυάζεται με μετρημένες συγκεντρώσεις στην TDM, και πώς οι Μπεϋζιανές μέθοδοι προβλέπουν την έκθεση ενός ατόμου. Τα πλαισιώνει ως μεθόδους εντός της φαρμακογονιδιωματικής και της κλινικής φαρμακολογίας, όχι ως οδηγίες δοσολογίας ειδικές για φάρμακα.
Sub-topics
Core questions
- Πώς μπορεί ο γονότυπος ενός ασθενούς να μετατραπεί σε έναν προβλεπόμενο φαινότυπο μεταβολισμού ή μεταφοράς;
- Ποιες πληροφορίες (συγκεντρώσεις, συσχετίσεις, γονότυπος) βελτιώνουν περισσότερο την πρόβλεψη της έκθεσης ενός ατόμου σε φάρμακο;
- Πώς κατασκευάζονται πληθυσμιακά μοντέλα ώστε να συλλαμβάνουν και να εξηγούν τη μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών;
- Πότε η προσθήκη γονότυπου στην παρακολούθηση βάσει συγκέντρωσης αλλάζει την προβλεπόμενη έκθεση;
- Πώς μπορούν οι προηγούμενες πληθυσμιακές γνώσεις και οι δικές του μετρήσεις ενός ασθενούς να συνδυαστούν για να προβλεφθεί η μελλοντική έκθεση;
Key concepts
- Θεραπευτικό εύρος και στόχος έκθεσης
- Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική
- Προβλεπόμενος φαινότυπος μεταβολιστή
- Συσχετίσεις έκθεσης σε φάρμακα
- Πληθυσμιακή μεταβλητότητα
- Μπεϋζιανή εξατομίκευση
- Δοσολογία καθοδηγούμενη από γονότυπο
Key theories
- Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική μοντελοποίηση
- Ένα πλαίσιο στο οποίο σταθερές (τυπικές) επιδράσεις, σχέσεις συσχετίσεων και τυχαία μεταβλητότητα μεταξύ και εντός των υποκειμένων εκτιμώνται ταυτόχρονα από αραιά δεδομένα σε πολλούς ασθενείς, παρέχοντας την στατιστική ραχοκοκαλιά για την εξατομικευμένη δοσολογία.
- Μοντελο-καθοδηγούμενη εξατομίκευση δοσολογίας
- Η ιδέα ότι ένα ρητό φαρμακοκινητικό μοντέλο, σε συνδυασμό με υπολογιστική εκτίμηση και τα δικά δεδομένα του ασθενούς, μπορεί να προσαρμόσει ένα σχήμα δοσολογίας στο άτομο αντί να βασίζεται σε σταθερά χρονοδιαγράμματα.
Mechanisms
Η εξατομικευμένη δοσολογία αντλεί από διάφορα επίπεδα πληροφοριών. Τα δεδομένα γονότυπου αντιστοιχίζονται σε έναν προβλεπόμενο φαινότυπο (για παράδειγμα, την προβλεπόμενη δραστηριότητα ενός ενζύμου που μεταβολίζει φάρμακα), ο οποίος μπορεί να μετατοπίσει την αναμενόμενη έκθεση σε φάρμακα. Τα πληθυσμιακά φαρμακοκινητικά-φαρμακοδυναμικά μοντέλα, που εκτιμώνται από δεδομένα από πολλούς ασθενείς, περιγράφουν πώς οι τυπικές παράμετροι και οι αναγνωρίσιμες συσχετίσεις σχετίζονται με την έκθεση και πόση ανεξήγητη μεταβλητότητα παραμένει. Όταν η συγκέντρωση ενός φαρμάκου μπορεί να μετρηθεί, η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων τροφοδοτεί αυτές τις μετρήσεις πίσω στο μοντέλο. Η Μπεϋζιανή πρόβλεψη συνδυάζει στη συνέχεια την πληθυσμιακή προηγούμενη γνώση με τις μετρήσεις του ατόμου για να εκτιμήσει τις παραμέτρους αυτού του ατόμου και να προβλέψει μελλοντικές συγκεντρώσεις, επιτρέποντας την τελειοποίηση του σχήματος.
Clinical relevance
Η ακριβής δοσολογία και η TDM είναι κεντρικές στον τρόπο με τον οποίο η μεταβλητότητα στην απόκριση σε φάρμακα κατανοείται και μελετάται στις επιστήμες υγείας, ιδιαίτερα για φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος ή μεγάλες διαφορές μεταξύ των ασθενών στον μεταβολισμό. Αυτός ο τομέας περιγράφει τις μεθόδους με τις οποίες χαρακτηρίζεται και εξατομικεύεται η έκθεση στην έρευνα και την πρακτική· αποτελεί υλικό αναφοράς και εκπαίδευσης και δεν αποτελεί πηγή συστάσεων δοσολογίας ειδικών για φάρμακα ή ατομικών θεραπευτικών συμβουλών.
Evidence & guidelines
Η εφαρμογή της φαρμακογονιδιωματικής και της μοντελο-καθοδηγούμενης δοσολογίας υποστηρίζεται από κοινοπρακτικές προσπάθειες που μεταφράζουν τα στοιχεία σε δομημένη καθοδήγηση, συμπεριλαμβανομένης της Ομάδας Κλινικής Φαρμακογονιδιωματικής Εφαρμογής (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) και της Ολλανδικής Ομάδας Εργασίας Φαρμακογονιδιωματικής (Dutch Pharmacogenetics Working Group), των οποίων τα προγράμματα οδηγιών περιγράφουν πώς μπορούν να αξιοποιηθούν οι πληροφορίες γονότυπου. Τα στατιστικά και μοντελολογικά θεμέλια τέθηκαν νωρίτερα μέσω της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής μεθοδολογίας.
History
Ο τομέας αναπτύχθηκε από την κλινική φαρμακοκινητική τη δεκαετία του 1970, όταν οι Sheiner και συνεργάτες πρότειναν τη χρήση ρητών μοντέλων και υπολογιστικής εκτίμησης για την εξατομίκευση της δοσολογίας, και ωρίμασε μέσω των πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών-φαρμακοδυναμικών μεθόδων που ενοποιήθηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 1990. Από τη δεκαετία του 2000 και μετά, η ωρίμανση της φαρμακογονιδιωματικής πρόσθεσε τον γονότυπο ως συσχέτιση, και οι κοινοπρακτικές εφαρμογής άρχισαν να δημοσιεύουν δομημένη καθοδήγηση, ενσωματώνοντας τη γενετική στην καθιερωμένη πρακτική της θεραπευτικής παρακολούθησης φαρμάκων.
Key figures
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mary Relling
- Teri Klein
- Jesse Swen
Related topics
Seminal works
- sheiner1972
- sheiner1992
- relling2011
Frequently asked questions
- Πώς διαφέρει η ακριβής δοσολογία από τη θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων;
- Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων είναι η μέτρηση των συγκεντρώσεων φαρμάκων για την ενημέρωση των αποφάσεων δοσολογίας, ενώ η ακριβής δοσολογία είναι ο ευρύτερος στόχος της προσαρμογής ενός σχήματος στο άτομο χρησιμοποιώντας αυτές τις μετρήσεις μαζί με μοντέλα, συσχετίσεις και ολοένα και περισσότερο τον γονότυπο.
- Πού εντάσσεται η γενετική στην εξατομικευμένη δοσολογία;
- Ο γονότυπος λειτουργεί ως μία συσχέτιση μεταξύ άλλων: μπορεί να μεταφραστεί σε έναν προβλεπόμενο φαινότυπο μεταβολισμού φαρμάκων που μετατοπίζει την αναμενόμενη έκθεση, η οποία στη συνέχεια μπορεί να συνδυαστεί με μετρημένες συγκεντρώσεις και πληθυσμιακά μοντέλα.