Θεραπευτική Παρακολούθηση Φαρμάκων και Κλινικές Εφαρμογές
Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) αποτελεί τον εφαρμοσμένο κλάδο της κλινικής φαρμακοκινητικής, στον οποίο οι μετρούμενες συγκεντρώσεις φαρμάκων χρησιμοποιούνται, μαζί με φαρμακοκινητική αιτιολόγηση, για την ερμηνεία και την εξατομίκευση της έκθεσης στο φάρμακο. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για φάρμακα με στενό περιθώριο μεταξύ αποτελεσματικών και τοξικών συγκεντρώσεων, μεγάλη διακύμανση μεταξύ ασθενών και συγκέντρωση που προβλέπει την επίδραση καλύτερα από τη δόση.
Definition
Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων είναι η μέτρηση των συγκεντρώσεων φαρμάκου (ή μεταβολίτη) σε βιολογικά υγρά, η οποία ερμηνεύεται υπό το πρίσμα των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών σχέσεων, με σκοπό την υποστήριξη της εξατομικευμένης προσαρμογής της δόσης προς μια καθορισμένη στόχο-έκθεση.
Scope
Αυτό το κεφάλαιο προσανατολίζει τον αναγνώστη στο γιατί και πότε μετρώνται οι συγκεντρώσεις φαρμάκων και πώς οι φαρμακοκινητικές αρχές συνδέουν μια δόση με μια συγκέντρωση και μια συγκέντρωση με μια επίδραση. Εισάγει την ιδέα της στόχου-συγκέντρωσης, τις πηγές μεταβλητότητας που καθιστούν μια σταθερή δόση αναξιόπιστη, και τη λογική της δόσης έναρξης και συντήρησης. Λεπτομερής ανάλυση κάθε σκέλους ανατίθεται στα επιμέρους θέματα. Πρόκειται για μια επισκόπηση της μεθοδολογίας, όχι για κλινική καθοδήγηση δοσολογίας.
Sub-topics
Core questions
- Για ποια φάρμακα η μέτρηση μιας συγκέντρωσης προσθέτει πληροφορίες πέραν της παρατήρησης της δόσης και της κλινικής απόκρισης;
- Πώς οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (κάθαρση, όγκος κατανομής, χρόνος ημίσειας ζωής) συνδέουν ένα σχήμα δοσολογίας με τις συγκεντρώσεις που βιώνει ένας ασθενής;
- Ποια στόχος-συγκέντρωση ή δείκτης έκθεσης προβλέπει καλύτερα την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα για ένα δεδομένο φάρμακο;
- Πώς πρέπει να επιλέγεται ο χρόνος δειγματοληψίας σε σχέση με τη δόση, ώστε μια μετρούμενη συγκέντρωση να είναι ερμηνεύσιμη;
Key concepts
- Στόχος-συγκέντρωση και θεραπευτικό εύρος
- Κάθαρση, όγκος κατανομής και χρόνος ημίσειας ζωής
- Σταθερή κατάσταση και χρόνος για την επίτευξη σταθερής κατάστασης
- Δειγματοληψία κορυφής (peak), πυθμένα (trough) και περιοχής κάτω από την καμπύλη (area-under-the-curve)
- Διακύμανση μεταξύ ασθενών και εντός ασθενούς
- Δόση έναρξης έναντι δόσης συντήρησης
- Υποψήφια φάρμακα για TDM (στενός δείκτης, μεταβλητή κινητική, σύνδεση συγκέντρωσης-επίδρασης)
Key theories
- Σύνδεση Φαρμακοκινητικής-Φαρμακοδυναμικής (PK-PD)
- Η επίδραση μοντελοποιείται ως συνάρτηση της συγκέντρωσης αντί της δόσης, με τη φαρμακοκινητική να περιγράφει πώς το σώμα παράγει το προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου και τη φαρμακοδυναμική να περιγράφει πώς αυτό το προφίλ παράγει επίδραση· αυτή η σύνδεση αποτελεί την εννοιολογική βάση για τη χρήση μιας μετρούμενης συγκέντρωσης στην καθοδήγηση της δοσολογίας.
Mechanisms
Ένα σχήμα δοσολογίας αλληλεπιδρά με την κάθαρση και τον όγκο κατανομής ενός ασθενούς για να δημιουργήσει ένα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου· η φαρμακοδυναμική στη συνέχεια αντιστοιχίζει αυτό το προφίλ στην επίδραση. Όταν η μεταβλητότητα σε αυτές τις παραμέτρους είναι μεγάλη και η συγκέντρωση προβλέπει την επίδραση καλύτερα από τη δόση, μια μετρούμενη συγκέντρωση φέρει πληροφορίες που το ίδιο το σχήμα δοσολογίας δεν παρέχει. Η TDM κλείνει αυτόν τον βρόχο: ένα δείγμα που λαμβάνεται σε καθορισμένο χρόνο συγκρίνεται με μια στόχο-έκθεση, και το σχήμα δοσολογίας επανεξετάζεται για να μετακινήσει το προφίλ του ασθενούς προς αυτόν τον στόχο. Οι ίδιες φαρμακοκινητικές σχέσεις εξηγούν γιατί μια δόση έναρξης γεμίζει γρήγορα τον όγκο κατανομής, ενώ ο ρυθμός συντήρησης πρέπει να ταιριάζει με την κάθαρση για να διατηρηθεί η σταθερή κατάσταση.
Clinical relevance
Η TDM θεμελιώνει την ορθολογική χρήση πολλών κατηγοριών φαρμάκων για τις οποίες η σταθερή δοσολογία είναι αναξιόπιστη, και η κατανόησή της αποτελεί μέρος της ερμηνείας της φαρμακολογίας και των εργαστηριακών δεδομένων στις επιστήμες υγείας. Αυτή η καταχώρηση περιγράφει τη μεθοδολογία με την οποία εξατομικεύεται η έκθεση και τα στοιχεία για την αξία της· αποτελεί εκπαιδευτικό υλικό αναφοράς και όχι πηγή συστάσεων δοσολογίας για οποιονδήποτε μεμονωμένο ασθενή.
Evidence & guidelines
Συστηματική αξιολόγηση έχει διαπιστώσει ότι η κλινική και οικονομική αξία της TDM υποστηρίζεται καλά για ορισμένα φάρμακα και ασθενέστερα για άλλα, επομένως η χρήση της είναι ειδική ανά φάρμακο και όχι καθολική (Touw et al., 2005). Το θεμελιώδες πλαίσιο PK-PD που δικαιολογεί τη δοσολογία καθοδηγούμενη από τη συγκέντρωση διατυπώθηκε από τους Holford και Sheiner (1981), και τυπικά εγχειρίδια όπως το Rowland and Tozer (2011) κωδικοποιούν τις υποκείμενες φαρμακοκινητικές έννοιες.
History
Η τακτική μέτρηση συγκεντρώσεων έγινε εφικτή καθώς τα ανοσοδοκιματικά και τα χρωματογραφικά μέσα εξαπλώθηκαν στα κλινικά εργαστήρια τις δεκαετίες του 1960 και 1970, συμπίπτοντας με την ωρίμανση της κλινικής φαρμακοκινητικής ως επιστημονικού κλάδου. Η σύνθεση του φαρμακοκινητικού-φαρμακοδυναμικού μοντελοποίησης από τους Holford και Sheiner το 1981 έδωσε στην πρακτική μια ποσοτική αιτιολόγηση, και οι επόμενες δεκαετίες βελτίωσαν ποια φάρμακα ωφελούνται και ποιοι δείκτες έκθεσης πρέπει να στοχεύονται.
Debates
- Ποια φάρμακα πραγματικά ωφελούνται από την τακτική παρακολούθηση;
- Τα στοιχεία για την κλινική και οικονομική ωφέλεια είναι ισχυρά για ορισμένους παράγοντες και περιορισμένα για άλλους, επομένως η καθολική παρακολούθηση δεν δικαιολογείται· η επιλογή φαρμάκων με βάση τον στενό θεραπευτικό δείκτη, τη κινητική μεταβλητότητα και μια σαφή σχέση συγκέντρωσης-επίδρασης παραμένει θέμα κρίσης που ενημερώνεται από στοιχεία.
Key figures
- Lewis Sheiner
- Nicholas Holford
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- holford-sheiner-1981
- touw-2005
- wilkinson-2005
Frequently asked questions
- Χρειάζεται κάθε φάρμακο θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων;
- Όχι. Η παρακολούθηση προσθέτει πληροφορίες κυρίως για φάρμακα με στενό θεραπευτικό παράθυρο, μεγάλη απρόβλεπτη μεταβλητότητα στη διαχείριση, και συγκέντρωση που προβλέπει την επίδραση καλύτερα από τη δόση· για τα περισσότερα φάρμακα η κλινική απόκριση και η δόση είναι επαρκείς οδηγοί.
- Ποια είναι η διαφορά μεταξύ TDM και φαρμακοκινητικής γενικά;
- Η φαρμακοκινητική είναι η επιστήμη που περιγράφει πώς το σώμα διαχειρίζεται τα φάρμακα· η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων είναι η εφαρμοσμένη χρήση της στο κρεβάτι του ασθενούς, όπου οι μετρούμενες συγκεντρώσεις ερμηνεύονται μέσω φαρμακοκινητικών αρχών για την εξατομίκευση της έκθεσης.