Πυρηνικοί Υποδοχείς και Γονιδιακές Μεταγραφικές Επιδράσεις

Οι πυρηνικοί υποδοχείς είναι ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες που δρουν ως ενεργοποιούμενοι από σύνδεσμο παράγοντες μεταγραφής: όταν ένας λιπόφιλος αγγελιοφόρος, όπως μια στεροειδής, θυρεοειδική ορμόνη ή σύνδεσμος προερχόμενος από βιταμίνη, τους συνδέεται, αυτοί μεταβάλλουν τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων. Τα φάρμακα που στοχεύουν πυρηνικούς υποδοχείς, επομένως, δρουν μεταβάλλοντας ποιες πρωτεΐνες παράγει ένα κύτταρο. Επειδή η επίδρασή τους εξαρτάται από τη σύνθεση νέων πρωτεϊνών, αυτά τα φάρμακα συνήθως δρουν αργά, σε διάστημα ωρών έως ημερών, σε αντίθεση με την ταχεία δράση των φαρμάκων που δρουν σε διαύλους και υποδοχείς σηματοδότησης.

Definition

Ένας πυρηνικός υποδοχέας είναι ένας ενδοκυτταρικός, ενεργοποιούμενος από σύνδεσμο παράγοντας μεταγραφής· η δράση φαρμάκων μέσω πυρηνικών υποδοχέων είναι η μεταβολή της μεταγραφής γονιδίων-στόχων που ακολουθεί τη σύνδεση ενός φαρμάκου με έναν τέτοιο υποδοχέα και την αλλαγή της αλληλεπίδρασής του με το DNA και τους μεταγραφικούς συνρυθμιστές.

Scope

Το παρόν θέμα καλύπτει πώς τα φάρμακα δρουν μέσω πυρηνικών υποδοχέων: σύνδεση συνδέσμου με ενδοκυτταρικούς υποδοχείς, η επακόλουθη πρόσληψη συνενεργοποιητών ή συνκατασταλτών σε στοιχεία απόκρισης του DNA, και η συνακόλουθη αλλαγή στη γονιδιακή μεταγραφή. Αντιμετωπίζει τη φαρμακολογία των πυρηνικών υποδοχέων ως μοριακό μηχανισμό δράσης φαρμάκων για αναφορά, και δεν παρέχει κλινική καθοδήγηση για κανένα φάρμακο που κατευθύνεται σε πυρηνικούς υποδοχείς.

Core questions

• Σε ποιον πυρηνικό υποδοχέα συνδέεται το φάρμακο, και είναι υποδοχέας στεροειδούς, θυρεοειδικής ορμόνης ή υιοθετημένος ορφανός υποδοχέας;
• Η σύνδεση του συνδέσμου προσλαμβάνει συνενεργοποιητές (ενεργοποιώντας τη μεταγραφή) ή συνκατασταλτές (καταστέλλοντας την);
• Ποια στοιχεία απόκρισης και ποια γονίδια-στόχοι ρυθμίζονται ως αποτέλεσμα;
• Γιατί η απαίτηση για σύνθεση νέων πρωτεϊνών καθιστά την επίδραση αργή στην έναρξη και την παύση της;

Key concepts

• Ενεργοποιούμενος από σύνδεσμο παράγοντας μεταγραφής
• Στοιχείο απόκρισης ορμόνης
• Πρόσληψη συνενεργοποιητή και συνκατασταλτή
• Υποδοχείς στεροειδών ορμονών
• Υιοθετημένοι ορφανοί υποδοχείς
• Γονιδιακή (μεταγραφική) δράση
• Καθυστερημένη έναρξη και παύση της επίδρασης

Mechanisms

Οι πυρηνικοί υποδοχείς μοιράζονται μια αρθρωτή δομή με πεδίο δέσμευσης συνδέσμου και πεδίο δέσμευσης DNA. Ένας λιπόφιλος σύνδεσμος διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη και συνδέεται με το πεδίο δέσμευσης συνδέσμου του υποδοχέα, αλλάζοντας τη διαμόρφωσή του. Ο ενεργοποιημένος υποδοχέας συνδέεται με συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA (στοιχεία απόκρισης) σε γονίδια-στόχους και προσλαμβάνει σύμπλοκα συνενεργοποιητών ή συνκατασταλτών, τα οποία αναδιαμορφώνουν την χρωματίνη και εμπλέκουν τον μεταγραφικό μηχανισμό για να αυξήσουν ή να μειώσουν τη μεταγραφή αυτών των γονιδίων. Η μεταβαλλόμενη μεταγραφή αλλάζει το κυτταρικό συμπλήρωμα πρωτεϊνών, το οποίο παράγει τη φαρμακολογική επίδραση. Επειδή αυτό εξαρτάται από τη μεταγραφή και τη μετάφραση, η απόκριση αναπτύσσεται σε διάστημα ωρών έως ημερών και παραμένει μετά την απομάκρυνση του φαρμάκου μέχρι να εκπέσουν οι επηρεαζόμενες πρωτεΐνες — ένα χαρακτηριστικό που διακρίνει τη γονιδιακή δράση φαρμάκων από τις ταχείες επιδράσεις των φαρμάκων που δρουν σε διαύλους και υποδοχείς επιφανείας (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Τα φάρμακα που κατευθύνονται σε πυρηνικούς υποδοχείς περιλαμβάνουν σημαντικές κατηγορίες που δρουν μέσω υποδοχέων στεροειδών, θυρεοειδικών και σχετικών υποδοχέων, και η αργή, εξαρτώμενη από τη μεταγραφή δράση τους εξηγεί τόσο την καθυστερημένη έναρξη όσο και τις παραμένουσα επίδρασή τους. Η γνώση ότι ο μηχανισμός είναι μεταγραφικός βοηθά στην εξήγηση γιατί τα οφέλη και οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να χρειαστούν χρόνο για να εμφανιστούν. Το παρόν θέμα περιγράφει τη μοριακή βάση των φαρμάκων πυρηνικών υποδοχέων για αναφορά και εκπαίδευση και δεν παρέχει συστάσεις δοσολογίας ή θεραπείας.

Evidence & guidelines

Η δομή και η ταξινόμηση της υπεροικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων παρουσιάζονται σε θεμελιώδεις ανασκοπήσεις (Mangelsdorf 1995), και ο ρόλος της οικογένειας ως πηγή στόχων φαρμάκων συνοψίζεται σε φαρμακολογικές ανασκοπήσεις (Moore 2006). Έρευνες κατηγοριών-στόχων τοποθετούν τους πυρηνικούς υποδοχείς μεταξύ των καθιερωμένων οικογενειών στόχων φαρμάκων (Overington 2006), και τυπικά κείμενα φαρμακολογίας περιγράφουν τον μεταγραφικό μηχανισμό αυτών των παραγόντων (Brunton 2018).

History

Η μοριακή εποχή της φαρμακολογίας των πυρηνικών υποδοχέων ξεκίνησε με την κλωνοποίηση των υποδοχέων στεροειδών και θυρεοειδικών ορμονών στη δεκαετία του 1980, η οποία αποκάλυψε μια μεγάλη υπεροικογένεια σχετιζόμενων ενεργοποιούμενων από σύνδεσμο παραγόντων μεταγραφής, συμπεριλαμβανομένων πολλών αρχικά ορφανών υποδοχέων των οποίων οι σύνδεσμοι αναγνωρίστηκαν αργότερα (Mangelsdorf 1995). Αυτό το πλαίσιο αναδιατύπωσε τη δράση ορμονών και βιταμινών ως ρύθμιση γονιδίων ελεγχόμενη από σύνδεσμο και όρισε τους πυρηνικούς υποδοχείς ως διακριτή κατηγορία στόχων φαρμάκων (Moore 2006).

Debates

Μπορούν οι εκλεκτικοί τροποποιητές υποδοχέων να διαχωρίσουν τις ωφέλιμες από τις επιβλαβείς γονιδιακές ρυθμιστικές επιδράσεις;

Επειδή ένας μοναδικός πυρηνικός υποδοχέας ρυθμίζει πολλά γονίδια σε διαφορετικούς ιστούς, αναζητούνται σύνδεσμοι που δρουν ως αγωνιστές σε ορισμένους ιστούς και ανταγωνιστές σε άλλους (εκλεκτικοί τροποποιητές) για να διαχωριστούν οι επιθυμητές από τις ανεπιθύμητες επιδράσεις· το πόσο πλήρως αυτό μπορεί να επιτευχθεί παραμένει ένα ανοιχτό ερώτημα.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Γιατί τα φάρμακα που δρουν σε πυρηνικούς υποδοχείς δρουν αργά;

Η επίδρασή τους εξαρτάται από την αλλαγή της γονιδιακής μεταγραφής και στη συνέχεια τη σύνθεση νέων πρωτεϊνών, η οποία διαρκεί ώρες έως ημέρες· αυτό έρχεται σε αντίθεση με τα φάρμακα που δρουν σε διαύλους ή υποδοχείς επιφανείας που αλλάζουν υπάρχοντα μόρια και δρουν εντός δευτερολέπτων έως λεπτών.

Πώς ένας πυρηνικός υποδοχέας αλλάζει την έκφραση γονιδίων μόλις τον συνδέσει ένα φάρμακο;

Η σύνδεση αλλάζει το σχήμα του υποδοχέα ώστε να προσκολλάται σε συγκεκριμένα στοιχεία απόκρισης DNA και να προσλαμβάνει πρωτεΐνες συνενεργοποιητές ή συνκατασταλτές, οι οποίες στη συνέχεια αυξάνουν ή μειώνουν τη μεταγραφή των συνδεδεμένων γονιδίων.