Μηχανισμός Δράσης Στεροειδών Φύλου

Οι στεροειδείς ορμόνες φύλου — ανδρογόνα, οιστρογόνα και προγεστίνες — δρουν κυρίως συνδεόμενες με ενδοκυτταρικούς υποδοχείς που ανήκουν στην υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων. Ο υποδοχέας, συνδεδεμένος με την ορμόνη, λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας ενεργοποιούμενος από τον σύνδεσμο, δεσμεύοντας ειδικά στοιχεία απόκρισης του DNA για τη ρύθμιση της έκφρασης γονιδίων-στόχων· αυτός ο γονιδιωματικός μηχανισμός εξηγεί τις βραδείες, διαρκείς επιδράσεις των στεροειδών φύλου, παράλληλα με ταχύτερες μη-γονιδιωματικές δράσεις.

Definition

Ο μηχανισμός δράσης των στεροειδών φύλου είναι ο τρόπος με τον οποίο τα ανδρογόνα, τα οιστρογόνα και οι προγεστίνες ασκούν επιδράσεις, κυρίως μέσω της σύνδεσης με υποδοχείς της υπεροικογένειας των πυρηνικών, οι οποίοι δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες ενεργοποιούμενοι από τον σύνδεσμο, ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων, συμπληρούμενοι από ταχεία μη-γονιδιωματική σηματοδότηση.

Scope

Το θέμα καλύπτει την υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων και τη δομική της οργάνωση, τον γονιδιωματικό μηχανισμό δράσης των στεροειδών μέσω στοιχείων απόκρισης του DNA και συν-ρυθμιστών, την ειδική για τον υποδοχέα σηματοδότηση για οιστρογόνα και ανδρογόνα, και την ύπαρξη ταχέων μη-γονιδιωματικών επιδράσεων. Πρόκειται για ένα θέμα φυσιολογίας και δεν παρέχει κλινική καθοδήγηση.

Core questions

• Πώς οι στεροειδείς ορμόνες αλλάζουν την έκφραση γονιδίων σε κυτταρικούς στόχους;
• Ποια είναι η δομική οργάνωση των πυρηνικών στεροειδικών υποδοχέων;
• Πώς τα στοιχεία απόκρισης και οι συν-ρυθμιστές καθορίζουν τη μεταγραφική απόκριση;
• Πώς διαφέρουν οι μη-γονιδιωματικές δράσεις από την κλασική γονιδιωματική οδό;

Key concepts

• Υπεροικογένεια πυρηνικών υποδοχέων
• Τομείς δέσμευσης συνδέσμου και δέσμευσης DNA
• Στοιχεία απόκρισης ορμόνης
• Συν-ενεργοποιητές και συν-καταστολείς
• Υποδοχείς οιστρογόνων (ERalpha και ERbeta)
• Υποδοχέας ανδρογόνων
• Γονιδιωματική έναντι μη-γονιδιωματικής δράσης

Key theories

Υπεροικογένεια πυρηνικών υποδοχέων

Οι στεροειδικοί υποδοχείς είναι μέλη μιας διατηρημένης υπεροικογένειας μεταγραφικών παραγόντων ενεργοποιούμενων από σύνδεσμο με δομική οργάνωση σε τομείς (τομείς δέσμευσης συνδέσμου και δέσμευσης DNA), έτσι ώστε ποικίλα στεροειδή να ρυθμίζουν γονίδια μέσω μιας κοινής μοριακής λογικής.

Γονιδιωματική ρύθμιση γονιδίων από στεροειδικούς υποδοχείς

Οι υποδοχείς συνδεδεμένοι με ορμόνη δεσμεύουν ειδικά στοιχεία απόκρισης ορμόνης σε γονίδια-στόχους και προσκαλούν συν-ρυθμιστές για την ενεργοποίηση ή καταστολή της μεταγραφής, τον κλασικό γονιδιωματικό μηχανισμό που υποκρύπτει τις διαρκείς επιδράσεις των στεροειδών φύλου.

Mechanisms

Τα λιπόφιλα στεροειδή φύλου διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη και συνδέονται με ενδοκυτταρικούς υποδοχείς της υπεροικογένειας των πυρηνικών στεροειδικών/θυρεοειδικών, οι οποίοι μοιράζονται μια δομική οργάνωση με κεντρικό τομέα δέσμευσης DNA και έναν τομέα δέσμευσης συνδέσμου στο άκρο C (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Η δέσμευση του συνδέσμου ενεργοποιεί τον υποδοχέα, ο οποίος δεσμεύει ειδικά στοιχεία απόκρισης ορμόνης στις ρυθμιστικές περιοχές γονιδίων-στόχων και προσκαλεί σύμπλοκα συν-ενεργοποιητών ή συν-καταστολέων για την ενίσχυση ή καταστολή της μεταγραφής (Beato, 1989). Τα οιστρογόνα δρουν μέσω δύο υποτύπων υποδοχέων, ERalpha και ERbeta, με διακριτές κατανομές στους ιστούς και γονίδια-στόχους (Nilsson et al., 2001), και τα ανδρογόνα δρουν μέσω του υποδοχέα ανδρογόνων, του οποίου οι μεταλλάξεις προκαλούν ένα φάσμα φαινοτύπων ανδρογονικής ανανευρολογίας που απεικονίζουν τον κεντρικό ρόλο του υποδοχέα (Quigley et al., 1995). Εκτός από αυτή τη γονιδιωματική οδό, τα στεροειδή φύλου πυροδοτούν ταχεία μη-γονιδιωματική σηματοδότηση που δεν απαιτεί νέα μεταγραφή γονιδίων.

Clinical relevance

Η γνώση του τρόπου δράσης των στεροειδών φύλου σε μοριακό επίπεδο παρέχει τη φυσιολογική βάση για την κατανόηση των αποκρίσεων των ιστών-στόχων και των συνεπειών των ελλειμμάτων του υποδοχέα, όπως η ανδρογονική ανανευρολογία. Η καταχώρηση είναι εκπαιδευτική αναφορά σχετικά με τον μηχανισμό· δεν είναι συνταγογραφική και δεν αποτελεί βάση για διάγνωση ή θεραπεία.

History

Η κλωνοποίηση των στεροειδικών υποδοχέων στη δεκαετία του 1980 αποκάλυψε ότι ανήκουν σε μια μεγάλη υπεροικογένεια μεταγραφικών παραγόντων ενεργοποιούμενων από σύνδεσμο με κοινό δομικό σχεδιασμό (Evans, 1988), και ο γονιδιωματικός μηχανισμός της μεταγραφικής ρύθμισης μέσω στοιχείων απόκρισης ορμόνης διατυπώθηκε σύντομα μετά (Beato, 1989). Μια ανασκόπηση που σηματοδότησε τη δεύτερη δεκαετία της υπεροικογένειας εδραίωσε τον τομέα (Mangelsdorf et al., 1995), και η ανακάλυψη ενός δεύτερου υποδοχέα οιστρογόνων βελτίωσε την κατανόηση της δράσης των οιστρογόνων (Nilsson et al., 2001).

Debates

Πόσο σημαντικές είναι οι μη-γονιδιωματικές σε σχέση με τις γονιδιωματικές δράσεις;

Το φυσιολογικό βάρος της ταχείας, έναρξης από τη μεμβράνη μη-γονιδιωματικής στεροειδικής σηματοδότησης σε σύγκριση με την κλασική γονιδιωματική οδό, και η ταυτότητα των υποδοχέων που τη διαμεσολαβούν, παραμένουν πεδία συνεχούς έρευνας.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Πώς τα στεροειδή φύλου αλλάζουν τη συμπεριφορά των κυττάρων;

Συνδέονται με ενδοκυτταρικούς πυρηνικούς υποδοχείς που δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες ενεργοποιούμενοι από σύνδεσμο, δεσμεύοντας στοιχεία απόκρισης DNA και προσκαλώντας συν-ρυθμιστές για την ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση γονιδίων-στόχων, γεγονός που αλλάζει την παραγωγή πρωτεϊνών του κυττάρου.

Τα στεροειδή φύλου δρουν μόνο αλλάζοντας την έκφραση γονιδίων;

Η κλασική οδός είναι η γονιδιωματική μεταγραφική ρύθμιση, αλλά τα στεροειδή φύλου παράγουν επίσης ταχείες μη-γονιδιωματικές επιδράσεις που συμβαίνουν πολύ γρήγορα για να εξαρτώνται από νέα μεταγραφή γονιδίων.