Σηματοδότηση Μεταγωγής και Μηχανισμός Δράσης Φαρμάκου

Η σηματοδότηση μεταγωγής είναι η αλυσίδα μοριακών γεγονότων μέσω της οποίας η πρόσδεση ενός φαρμάκου στον στόχο του μετατρέπεται, και συνήθως ενισχύεται, σε κυτταρική και φυσιολογική απόκριση. Η κατανόηση αυτών των οδών καθορίζει τον μηχανισμό δράσης ενός φαρμάκου: ποιον στόχο εμπλέκει και πώς αυτή η εμπλοκή διαδίδεται σε ένα αποτέλεσμα.

Definition

Η σηματοδότηση μεταγωγής στη φαρμακολογία είναι η ακολουθία μοριακών βημάτων που συνδέουν την πρόσδεση φαρμάκου-στόχου με μια μετρήσιμη απόκριση, και ο μηχανισμός δράσης ενός φαρμάκου είναι ο συγκεκριμένος μοριακός στόχος και η οδός μεταγωγής μέσω της οποίας παράγει τα αποτελέσματά του.

Scope

Το παρόν θέμα καλύπτει τα κύρια συστήματα μεταγωγής μέσω των οποίων δρουν τα φάρμακα - ιοντικά κανάλια που διαμεσολαβούνται από συνδέτες και τάση, υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G και οι δεύτεροι αγγελιοφόροι τους, υποδοχείς συνδεδεμένοι με ένζυμα (κινάσες) και πυρηνικοί υποδοχείς (που ρυθμίζουν γονίδια) - μαζί με τις έννοιες της ενίσχυσης, των δεύτερων αγγελιοφόρων και των χρονικών κλιμάκων διαφορετικών μηχανισμών. Πρόκειται για ένα λημματικό και εκπαιδευτικό λήμμα και δεν παρέχει οδηγίες συνταγογράφησης.

Core questions

• Ποιες είναι οι κύριες κατηγορίες μηχανισμών μεταγωγής μέσω των οποίων δρουν τα φάρμακα;
• Πώς μια αρχική εκδήλωση πρόσδεσης ενισχύεται σε μια μεγάλη κυτταρική απόκριση;
• Τι είναι οι δεύτεροι αγγελιοφόροι και ποιος ο ρόλος τους;
• Πώς διαφέρουν η ταχύτητα και η διάρκεια της δράσης μεταξύ των μηχανισμών ιοντικών καναλιών, GPCR, κινάσης και πυρηνικών υποδοχέων;

Key concepts

• Ιοντικά κανάλια που διαμεσολαβούνται από συνδέτες και τάση
• Υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G (επτά-διαμεμβρανικοί υποδοχείς)
• Δεύτεροι αγγελιοφόροι (κυκλική AMP, ασβέστιο, ινοσιτολικές φωσφορικές ενώσεις)
• Σηματοδότηση συνδεδεμένων με ένζυμα (υποδοχέας τυροσινικής κινάσης)
• Πυρηνικοί (ενδοκυτταρικοί) υποδοχείς και γονιδιακή ρύθμιση
• Ενίσχυση σήματος
• Απευαισθητοποίηση υποδοχέα και σηματοδότηση β-αρρεστίνης
• Μηχανισμός δράσης

Key theories

Μοντέλο δεύτερου αγγελιοφόρου και ενίσχυσης

Η ενεργοποίηση ενός υποδοχέα από μικρό αριθμό μορίων φαρμάκου μπορεί να παράγει πολλά ενδοκυτταρικά μόρια δεύτερου αγγελιοφόρου (όπως κυκλική AMP, ασβέστιο ή ινοσιτολικές φωσφορικές ενώσεις), παράγοντας ενίσχυση σήματος ώστε η χαμηλή κατάληψη υποδοχέα να αποδίδει σημαντική απόκριση - ένας βασικός λόγος για τον οποίο η δράση και η κατάληψη δεν είναι ταυτόσημες.

Mechanisms

Τα φάρμακα δρουν μέσω ενός περιορισμένου συνόλου αρχιτεκτονικών μεταγωγής που διαφέρουν σε ταχύτητα και μηχανισμό. Τα ιοντικά κανάλια που διαμεσολαβούνται από συνδέτες μεταδίδουν την πρόσδεση σε ροή ιόντων εντός χιλιοστών του δευτερολέπτου. Οι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G (επτά-διαμεμβρανικοί) αποτελούν τη μεγαλύτερη κατηγορία στόχων στη φαρμακολογία, συνδέονται με ετεροτριμερείς πρωτεΐνες G που ρυθμίζουν ενζυμικά ή καναλικά αποτελέσματα, παράγοντας δεύτερους αγγελιοφόρους όπως κυκλική AMP, ασβέστιο και ινοσιτολικές φωσφορικές ενώσεις σε δευτερόλεπτα· αυτοί οι υποδοχείς σηματοδοτούν επίσης μέσω και ρυθμίζονται από β-αρρεστίνες, οι οποίες διαμεσολαβούν την απευαισθητοποίηση και επιπρόσθετη σηματοδότηση. Οι συνδεδεμένοι με ένζυμα υποδοχείς, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, μεταδίδουν την πρόσδεση σε καταρράκτες φωσφορυλίωσης εντός λεπτών έως ωρών, ενώ οι πυρηνικοί υποδοχείς προσδένονται σε ενδοκυτταρικούς στόχους για να ρυθμίσουν τη μεταγραφή γονιδίων εντός ωρών έως ημερών. Σε κάθε βήμα το σήμα μπορεί να ενισχυθεί, ώστε η περιορισμένη κατάληψη στόχου να αποδίδει μεγάλη απόκριση. Ο μηχανισμός δράσης ενός φαρμάκου ορίζεται από το ποιούς από αυτούς τους στόχους και οδούς εμπλέκει.

Clinical relevance

Η γνώση του μηχανισμού σηματοδότησης μεταγωγής ενός φαρμάκου εξηγεί τον χαρακτήρα και την χρονική πορεία των επιδράσεών του - για παράδειγμα γιατί κάποιες δράσεις είναι σχεδόν άμεσες ενώ άλλες διαρκούν ώρες - και υποστηρίζει τον τρόπο με τον οποίο περιγράφονται οι μηχανισμοί δράσης για κατηγορίες φαρμάκων. Το λήμμα είναι εννοιολογικό και εκπαιδευτικό και δεν παρέχει εξατομικευμένες συμβουλές θεραπείας ή δοσολογίας.

Evidence & guidelines

Οι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G παραμένουν η πιο εκτενώς αξιοποιημένη κατηγορία στόχων στην ανακάλυψη φαρμάκων, και οι ανασκοπήσεις παραγόντων που στοχεύουν GPCR τεκμηριώνουν τη συνεχή μετάφραση της βιολογίας μεταγωγής σε θεραπευτικούς στόχους· η τυποποιημένη ονοματολογία υποδοχέων και οδών διατηρείται από την IUPHAR.

History

Η έννοια της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης προέκυψε από την ανακάλυψη της κυκλικής AMP ως δεύτερου αγγελιοφόρου από τον Sutherland στα τέλη της δεκαετίας του 1950 και του 1960, ακολουθούμενη από την αποσαφήνιση των πρωτεϊνών G ως μεταγωγέων από τους Rodbell και Gilman. Η χαρακτηρισμοποίηση και η δομική μελέτη των υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G από τους Lefkowitz και Kobilka καθιέρωσαν την μοριακή εικόνα του πώς οι μεμβρανικοί υποδοχείς μεταδίδουν σήματα, και η μεταγενέστερη αναγνώριση της σηματοδότησης β-αρρεστίνης επέκτεινε το πλαίσιο. Αυτές οι εξελίξεις επαναπροσδιόρισαν τον μηχανισμό δράσης με μοριακούς, ειδικούς για την οδό όρους.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

Τι εννοείται με τον όρο μηχανισμός δράσης ενός φαρμάκου;

Είναι ο συγκεκριμένος μοριακός στόχος που εμπλέκει ένα φάρμακο και η οδός σηματοδότησης μεταγωγής μέσω της οποίας αυτή η εμπλοκή μετατρέπεται σε ένα αποτέλεσμα - για παράδειγμα η ενεργοποίηση ενός υποδοχέα που αυξάνει έναν δεύτερο αγγελιοφόρο, ή ο αποκλεισμός ενός ιοντικού καναλιού.

Γιατί κάποια φάρμακα δρουν εντός δευτερολέπτων ενώ άλλα χρειάζονται ώρες;

Η καθυστέρηση αντικατοπτρίζει τον μηχανισμό μεταγωγής: η σηματοδότηση ιοντικών καναλιών και υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G δρα εντός χιλιοστών του δευτερολέπτου έως δευτερολέπτων, οι καταρράκτες κινάσης εντός λεπτών, και οι πυρηνικοί υποδοχείς που αλλάζουν τη γονιδιακή μεταγραφή εντός ωρών έως ημερών.