Γενετική Βάση της Προδιάθεσης σε Ασθένειες

Η γενετική βάση της προδιάθεσης σε ασθένειες αφορά τον τρόπο με τον οποίο η κληρονομημένη ποικιλομορφία καθιστά τα άτομα πιο ή λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν κοινές ασθένειες που δεν ακολουθούν απλά Μεντελικά πρότυπα. Οι περισσότερες κοινές καταστάσεις — όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο διαβήτης τύπου 2 και πολλοί καρκίνοι και αυτοάνοσες διαταραχές — είναι πολυπαραγοντικές, προκύπτοντας από τις συνδυασμένες μικρές επιδράσεις πολλών γενετικών παραλλαγών μαζί με περιβαλλοντικές και περιβαλλοντικές εκθέσεις. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τις μονογονιδιακές διαταραχές, όπου μία μετάλλαξη καθορίζει σε μεγάλο βαθμό την ασθένεια.

Definition

Η γενετική προδιάθεση σε ασθένειες είναι το κληρονομητό συστατικό του κινδύνου για πολυπαραγοντικές ασθένειες, στις οποίες πολλές γενετικές παραλλαγές ατομικά μικρής επίδρασης συνδυάζονται με περιβαλλοντικές εκθέσεις για να επηρεάσουν εάν και πότε αναπτύσσεται η ασθένεια, αντί για ένα μόνο γονίδιο που καθορίζει το αποτέλεσμα.

Scope

Αυτό το θέμα καλύπτει την πολυπαραγοντική (πολυγονιδιακή) αρχιτεκτονική των κοινών ασθενειών, τον ρόλο κοινών και σπάνιων παραλλαγών, τις μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα ως το κύριο εργαλείο ανακάλυψης, τις έννοιες της κληρονομησιμότητας και της ελλείπουσας κληρονομησιμότητας, και τις πολυγονιδιακές βαθμολογίες κινδύνου ως έναν τρόπο σύνοψης της συνολικής γενετικής προδιάθεσης. Πρόκειται για μια μεθοδολογική και εννοιολογική αναφορά, όχι για βάση προγνωστικής γενετικής εξέτασης ή ατομικής συμβουλευτικής κινδύνου.

Core questions

• Γιατί οι κοινές ασθένειες παρουσιάζουν πολυπαραγοντική, πολυγονιδιακή αρχιτεκτονική αντί για Μεντελική κληρονομικότητα;
• Πώς οι μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα εντοπίζουν παραλλαγές που σχετίζονται με ασθένειες, και τι σημαίνουν οι σηματοδοτήσεις συσχέτισης μηχανιστικά;
• Τι είναι η «ελλείπουσα κληρονομησιμότητα», και ποιες εξηγήσεις έχουν προταθεί γι' αυτήν;
• Πώς οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες κινδύνου αθροίζουν πολλές μικρές επιδράσεις, και ποια είναι τα όριά τους;

Key concepts

• Πολυπαραγοντική (πολυγονιδιακή) κληρονομικότητα
• Υπόθεση κοινής παραλλαγής, κοινής νόσου
• Μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS)
• Κληρονομησιμότητα και ελλείπουσα κληρονομησιμότητα
• Πολυγονιδιακή βαθμολογία κινδύνου
• Αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος
• Ανισορροπία σύνδεσης
• Μέγεθος επίδρασης και συχνότητα αλληλομόρφων

Mechanisms

Η προδιάθεση σε κοινές ασθένειες αντικατοπτρίζει την συνδυασμένη δράση πολλών γενετικών παραλλαγών, οι περισσότερες από τις οποίες είναι κοινές στον πληθυσμό και καθεμία μετατοπίζει τον κίνδυνο μόνο ελαφρώς, μαζί με περιβαλλοντικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες. Οι μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα εξετάζουν εκατομμύρια παραλλαγές σε πολλά άτομα για να βρουν αυτές που σχετίζονται στατιστικά με την ασθένεια, εκμεταλλευόμενες την ανισορροπία σύνδεσης ώστε οι γονιδιωμένοι δείκτες να επισημαίνουν κοντινές αιτιολογικές παραλλαγές. Η αθροιστική επίδραση των σχετιζόμενων παραλλαγών μπορεί να εκφραστεί ως πολυγονιδιακή βαθμολογία κινδύνου. Μια επίμονη παρατήρηση είναι ότι οι εντοπισμένες παραλλαγές εξηγούν μόνο μέρος της κληρονομησιμότητας που εκτιμάται από οικογενειακές μελέτες — την «ελλείπουσα κληρονομησιμότητα» — προκαλώντας εργασία σε σπάνιες παραλλαγές, δομικές παραλλαγές, αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος, και ευρύτερα «πανγονιδιακά» μοντέλα στα οποία ουσιαστικά όλα τα εκφραζόμενα γονίδια συμβάλλουν μέσω ρυθμιστικών δικτύων.

Clinical relevance

Η κατανόηση της αρχιτεκτονικής της προδιάθεσης διευκρινίζει γιατί οι περισσότερες κοινές ασθένειες συσσωρεύονται σε οικογένειες χωρίς απλή κληρονομικότητα και ενημερώνει για τον τρόπο ερμηνείας των στοιχείων γενετικής συσχέτισης στην παθολογία και την επιδημιολογία. Αυτή η καταχώρηση είναι εννοιολογική και περιγραφική· οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες και τα ευρήματα συσχέτισης που συζητούνται εδώ δεν παρουσιάζονται για ατομική πρόβλεψη, έλεγχο ή κλινική λήψη αποφάσεων.

Epidemiology

Οι μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα έχουν εντοπίσει μεγάλο αριθμό τόπων κινδύνου για τις περισσότερες κοινές ασθένειες, ωστόσο μεμονωμένα αυτοί επιφέρουν μικρές αλλαγές στον κίνδυνο. Οι εκτιμήσεις κληρονομησιμότητας από μελέτες διδύμων και οικογενειών είναι συνήθως σημαντικές για τις κοινές ασθένειες, και το χάσμα μεταξύ αυτής της κληρονομησιμότητας και της διακύμανσης που εξηγείται από τις ανακαλυφθείσες παραλλαγές παραμένει ενεργός τομέας μελέτης.

History

Μετά τις πρώτες προσεγγίσεις υποψήφιων γονιδίων και σύνδεσης που είχαν περιορισμένη επιτυχία για κοινές ασθένειες, η καταλογογράφηση της ανθρώπινης ποικιλομορφίας (οι χάρτες HapMap και SNP) επέτρεψε τις μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα από τα μέσα της δεκαετίας του 2000, οι οποίες ταχέως εντόπισαν χιλιάδες τόπους. Η αναγνώριση ότι αυτοί εξηγούσαν μόνο μέρος της βασισμένης σε οικογένειες κληρονομησιμότητας πλαισίωσε τη συζήτηση για την «ελλείπουσα κληρονομησιμότητα», και αργότερα τα πολυγονιδιακά και πανγονιδιακά μοντέλα αναθεώρησαν την αρχιτεκτονική των κοινών ασθενειών ως εξαιρετικά κατανεμημένη σε όλο το γονιδίωμα.

Debates

Τι εξηγεί την «ελλείπουσα κληρονομησιμότητα» των κοινών ασθενειών;

Οι κοινές παραλλαγές που εντοπίζονται από GWAS εξηγούν μόνο μέρος της κληρονομησιμότητας που εκτιμάται από οικογενειακές μελέτες· οι προτεινόμενες εξηγήσεις περιλαμβάνουν πολλές μη ανιχνευθείσες παραλλαγές μικρής επίδρασης, σπάνιες παραλλαγές μεγαλύτερης επίδρασης, δομική ποικιλομορφία, αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος, και υπερεκτιμημένη κληρονομησιμότητα, χωρίς ενιαία λύση.

Είναι οι κοινές ασθένειες πολυγονιδιακές ή ουσιαστικά «πανγονιδιακές»;

Τα στοιχεία ότι οι σχετιζόμενες παραλλαγές είναι διασκορπισμένες στο μεγαλύτερο μέρος του γονιδιώματος οδήγησαν στην πρόταση ότι σχεδόν όλα τα γονίδια που εκφράζονται σε έναν σχετικό τύπο κυττάρου συμβάλλουν σε ένα χαρακτηριστικό μέσω ρυθμιστικών δικτύων, επεκτείνοντας το πολυγονιδιακό μοντέλο και επαναπροσδιορίζοντας πώς συμπεραίνεται ο μηχανισμός από τη συσχέτιση.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Πώς διαφέρει η προδιάθεση σε ασθένειες από μια γενετική ασθένεια;

Μια γενετική ασθένεια όπως μια μονογονιδιακή διαταραχή προκαλείται σε μεγάλο βαθμό από μια συγκεκριμένη μετάλλαξη, ενώ η προδιάθεση σε ασθένειες αναφέρεται σε κληρονομητή ποικιλομορφία που μόνο αυξάνει ή μειώνει την πιθανότητα ανάπτυξης μιας κοινής, πολυπαραγοντικής ασθένειας, με το περιβάλλον και την τύχη να παίζουν επίσης σημαντικούς ρόλους.

Τι βρίσκει πραγματικά μια μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα;

Βρίσκει γενετικές παραλλαγές που εμφανίζονται συχνότερα σε άτομα με μια ασθένεια παρά σε εκείνα χωρίς αυτήν σε μεγάλους πληθυσμούς, επισημαίνοντας περιοχές του γονιδιώματος που συνδέονται στατιστικά με τον κίνδυνο· τέτοιες συσχετίσεις υποδεικνύουν εμπλοκή αλλά δεν αποδεικνύουν από μόνες τους ότι μια συγκεκριμένη παραλλαγή προκαλεί την ασθένεια.