Αντοχή ιών γρίππης και HIV στα αντιιικά φάρμακα

Η αντοχή των ιών γρίππης και HIV στα αντιιικά φάρμακα συνίσταται στην απώλεια της ευαισθησίας αυτών των ιών στα φάρμακα που τους στοχεύουν. Και οι δύο ιοί πολλαπλασιάζονται ταχέως και με χαμηλή πιστότητα, δημιουργώντας ποικίλους πληθυσμούς από τους οποίους η πίεση του φαρμάκου επιλέγει ανθεκτικά στελέχη - στη γρίππη, μεταλλάξεις στους στόχους της νευραμινιδάσης ή της πολυμεράσης, και στον HIV, μεταλλάξεις στην αντίστροφη μεταγραφάση, την πρωτεάση και την ιντεγκράση. Αποτελούν τα δύο κλασικά παραδείγματα αντοχής στα αντιιικά φάρμακα για διδακτικούς σκοπούς.

Definition

Η αντοχή των ιών γρίππης και HIV στα αντιιικά φάρμακα αναφέρεται σε γενετικά κωδικοποιημένες μειώσεις της ευαισθησίας των ιών στα αντιιικά ή αντιρετροϊικά φάρμακα, οι οποίες προκύπτουν καθώς μεταλλάξεις αντοχής στην πρωτεΐνη-στόχο του φαρμάκου επιλέγονται υπό την πίεση του φαρμάκου.

Scope

Αυτό το θέμα χρησιμοποιεί τους ιούς της γρίππης και του HIV για να απεικονίσει πώς προκύπτει, ανιχνεύεται και διαχειρίζεται εννοιολογικά η αντοχή στα αντιιικά φάρμακα σε επίπεδο πληθυσμού. Καλύπτει τους στόχους των κύριων κατηγοριών φαρμάκων, τις μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή και τη διάκριση μεταξύ μεταδιδόμενης και επίκτητης αντοχής. Πρόκειται για μια πηγή αναφοράς στη μικροβιολογία και την αντοχή στα αντιμικροβιακά, όχι για οδηγό επιλογής αντιιικής θεραπείας.

Core questions

• Γιατί ο αναπαραγωγικός κύκλος με σφάλματα και τα μεγάλα μεγέθη πληθυσμού καθιστούν τους ιούς γρίππης και HIV επιρρεπείς στην αντοχή;
• Ποιοι στόχοι φαρμάκων και ποιες μεταλλάξεις υποκρύπτονται στην αντοχή σε κάθε ιό;
• Ποια είναι η διαφορά μεταξύ μεταδιδόμενης (πρωτοπαθούς) και επίκτητης (δευτεροπαθούς) αντοχής στα φάρμακα;

Key concepts

• Ιικά κβασιείδη και μετάλλαξη υπό επιλογή
• Αντοχή στους αναστολείς της νευραμινιδάσης (π.χ. H275Y)
• Αντοχή στα αδαμαντάνια (ιοντικός δίαυλος Μ2)
• Αντοχή στους αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, της πρωτεάσης και της ιντεγκράσης
• Μεταδιδόμενη έναντι επίκτητης αντοχής στα φάρμακα
• Γονοτυπικός έλεγχος αντοχής
• Συνδυασμένη θεραπεία και ο γενετικός φραγμός στην αντοχή
• Συμμόρφωση στη θεραπεία και επιλογή αντοχής

Mechanisms

Τόσο ο ιός της γρίππης όσο και ο HIV πολλαπλασιάζονται με χαμηλή πιστότητα και παράγουν τεράστιους αριθμούς απογόνων, οπότε τα προϋπάρχοντα και τα νεοεμφανιζόμενα στελέχη είναι άφθονα· τα αντιιικά φάρμακα στη συνέχεια επιλέγουν αυτά που φέρουν μεταλλάξεις αντοχής. Στη γρίππη, η αντοχή στους αναστολείς της νευραμινιδάσης προκύπτει από υποκαταστάσεις στη νευραμινιδάση, όπως η H275Y στο υπότυπο N1, ενώ οι παλαιότεροι αδαμαντάνιοι περιορίζονται από την ευρεία αντοχή στον ιοντικό δίαυλο Μ2 (Moscona 2005· De Clercq 2016). Στον HIV, οι μεταλλάξεις αντοχής συσσωρεύονται στους στόχους της αντίστροφης μεταγραφάσης, της πρωτεάσης και της ιντεγκράσης των αντίστοιχων κατηγοριών φαρμάκων· η συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία αυξάνει τον γενετικό φραγμό στην αντοχή, απαιτώντας πολλαπλές ταυτόχρονες μεταλλάξεις, γι' αυτό και τα σχήματα πολλαπλών φαρμάκων και η καλή συμμόρφωση είναι κεντρικής σημασίας για τη διαρκή καταστολή (Arts 2012· De Clercq 2016).

Clinical relevance

Η αντοχή διαμορφώνει τον τρόπο αποθήκευσης των αντιιικών φαρμάκων για τη γρίππη και τον τρόπο σχεδιασμού και παρακολούθησης των αντιρετροϊκών σχημάτων σε επίπεδο πληθυσμού, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου του ελέγχου αντοχής στην επιτήρηση (De Clercq 2016· Arts 2012). Αυτή η καταχώριση εξηγεί τις αρχές και τους μηχανισμούς για αναφορά και εκπαίδευση· δεν παρέχει συστάσεις για επιλογή σχήματος, δοσολογία ή εξατομικευμένη θεραπεία, οι οποίες εξαρτώνται από τις τρέχουσες κλινικές οδηγίες και τον έλεγχο αντοχής.

Epidemiology

Η αντοχή στα αντιιικά φάρμακα της γρίππης έχει εμφανιστεί σε κύματα, συμπεριλαμβανομένης μιας περιόδου εκτεταμένης αντοχής στην οσελταμιβίρη στον εποχικό H1N1 πριν από το 2009, γεγονός που οδήγησε σε συνεχή παγκόσμια επιτήρηση της ευαισθησίας στους αναστολείς της νευραμινιδάσης (Moscona 2005· De Clercq 2016). Στον HIV, τόσο η μεταδιδόμενη όσο και η επίκτητη αντοχή στα φάρμακα παρακολουθούνται παγκοσμίως, επειδή επηρεάζουν τη διάρκεια της πρώτης γραμμής αντιρετροϊκής θεραπείας και την επιλογή των σχημάτων σε επίπεδο πληθυσμού (Arts 2012).

History

Η αντοχή αναγνωρίστηκε για κάθε διαδοχική κατηγορία αντιιικών φαρμάκων καθώς άρχισε να χρησιμοποιείται - οι αδαμαντάνιοι, στη συνέχεια οι αναστολείς της νευραμινιδάσης στη γρίππη, και οι αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, της πρωτεάσης και της ιντεγκράσης στον HIV. Η μετάβαση από τη μονοθεραπεία στη συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία τη δεκαετία του 1990 οφειλόταν σε μεγάλο βαθμό στην ανάγκη αύξησης του γενετικού φραγμού έναντι της αντοχής του HIV στα φάρμακα (Arts 2012· De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Γιατί οι ιοί γρίππης και HIV είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στην αντοχή στα αντιιικά φάρμακα;

Και οι δύο ιοί πολλαπλασιάζονται γρήγορα και αντιγράφουν τα γονιδιώματά τους με πολλά σφάλματα, παράγοντας μεγάλους, γενετικά ποικίλους πληθυσμούς. Όταν υπάρχει ένα αντιιικό φάρμακο, τα στελέχη που τυχαίνει να φέρουν μεταλλάξεις αντοχής επιλέγονται και μπορούν να κυριαρχήσουν.

Γιατί ο HIV αντιμετωπίζεται με συνδυασμούς φαρμάκων;

Η συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία στοχεύει ταυτόχρονα πολλές ινικές πρωτεΐνες, οπότε ο ιός θα χρειαζόταν πολλαπλές ταυτόχρονες μεταλλάξεις για να ξεφύγει. Αυτός ο υψηλότερος γενετικός φραγμός, μαζί με την καλή συμμόρφωση, καθιστά δυνατή τη διαρκή ιολογική καταστολή· οι συγκεκριμένες επιλογές σχήματος αποτελούν θέμα κλινικών οδηγιών, όχι αυτής της καταχώρισης αναφοράς.