Συχνότητα αλληλομόρφων και συχνότητα γονοτύπων

Η συχνότητα αλληλομόρφων είναι η αναλογία ενός συγκεκριμένου αλληλομόρφου ανάμεσα σε όλα τα αλληλόμορφα ενός τόπου σε έναν πληθυσμό, και η συχνότητα γονοτύπων είναι η αναλογία ατόμων που φέρουν έναν συγκεκριμένο συνδυασμό αλληλομόρφων. Μαζί, αυτά τα δύο μεγέθη αποτελούν τα βασικά περιγραφικά μέτρα της γενετικής σύστασης ενός πληθυσμού και τις μεταβλητές επί των οποίων δρα κάθε εξελικτική δύναμη.

Definition

Η συχνότητα αλληλομόρφων είναι η σχετική αναλογία ενός δεδομένου αλληλομόρφου ανάμεσα σε όλα τα αντίγραφα ενός τόπου σε έναν πληθυσμό· η συχνότητα γονοτύπων είναι η αναλογία ατόμων στον πληθυσμό που φέρουν συγκεκριμένο γονότυπο στον εν λόγω τόπο.

Scope

Το λήμμα ορίζει τα δύο μέτρα συχνότητας, δείχνει πώς μετράται καθένα από γονοτυπικά δεδομένα, και εξηγεί τη σχέση μεταξύ τους υπό τυχαία σύζευξη. Επισημαίνει επίσης πώς τα δεδομένα συχνότητας αλληλομόρφων οργανώνονται σε βάσεις δεδομένων πληθυσμιακής αναφοράς. Πρόκειται για εννοιολογικό και μεθοδολογικό θέμα και όχι κλινικές κατευθύνσεις.

Core questions

• Πώς υπολογίζονται οι συχνότητες αλληλομόρφων από τους παρατηρούμενους γονοτυπικούς αριθμούς;
• Πώς σχετίζονται συχνότητες αλληλομόρφων και γονοτύπων υπό τυχαία σύζευξη;
• Πώς αναφέρουν οι βάσεις δεδομένων πληθυσμιακής αναφοράς τις συχνότητες αλληλομόρφων, και γιατί διαφέρουν μεταξύ πληθυσμών;

Key concepts

• Συχνότητα αλληλομόρφων
• Συχνότητα γονοτύπων
• Καταμέτρηση αλληλομόρφων από γονοτύπους
• Συχνότητα σπανιότερου αλληλομόρφου (minor allele frequency)
• Πολυμορφισμός έναντι σπάνιας παραλλαγής
• Πληθυσμιακά ειδικές συχνότητες αναφοράς

Mechanisms

Οι συχνότητες αλληλομόρφων υπολογίζονται μετρώντας αντίγραφα αλληλομόρφων σε όλα τα δείγματα ατόμων και διαιρώντας με τον συνολικό αριθμό αντιγράφων· για έναν διαλληλικό τόπο, οι δύο συχνότητες αλληλομόρφων αθροίζουν στη μονάδα. Οι συχνότητες γονοτύπων είναι οι αναλογίες κάθε γονοτύπου μεταξύ των ατόμων. Υπό τυχαία σύζευξη, αυτά τα δύο σύνολα αριθμών συνδέονται από τη σχέση Hardy-Weinberg, έτσι ώστε οι συχνότητες γονοτύπων να μπορούν να προβλεφθούν από τις συχνότητες αλληλομόρφων, και οι συχνότητες αλληλομόρφων ενός δείγματος να μπορούν να ανακτηθούν από τους γονοτυπικούς αριθμούς του. Οι εξελικτικές δυνάμεις αλλάζουν τη σύσταση ενός πληθυσμού ακριβώς τροποποιώντας αυτές τις συχνότητες.

Clinical relevance

Οι πληθυσμιακές συχνότητες αλληλομόρφων είναι κεντρικές για την ερμηνεία γενετικών παραλλαγών: μια παραλλαγή που είναι συχνή σε έναν αντίστοιχο πληθυσμό αναφοράς είναι γενικά λιγότερο πιθανό να αποτελεί αιτία σπάνιας νόσου, και οι εκτιμήσεις φορεολογίας προέρχονται άμεσα από συχνότητες αλληλομόρφων. Αυτά τα μέτρα περιγράφουν πώς η παραλλακτικότητα καταλογογραφείται και σταθμίζεται ως τεκμήριο· δεν αποτελούν από μόνα τους βάση για ατομική διάγνωση ή θεραπεία.

Epidemiology

Οι συχνότητες αλληλομόρφων διαφέρουν μεταξύ ανθρώπινων πληθυσμών ως αποτέλεσμα της δημογραφικής τους ιστορίας, γι' αυτό μεγάλοι κατάλογοι όπως το Πρόγραμμα 1000 Γονιδιωμάτων αναφέρουν συχνότητες διαστρωματωμένες ανά πληθυσμό για την υποστήριξη πληθυσμιακά αντιστοιχισμένης ερμηνείας παραλλαγών.

Evidence & guidelines

Πληθυσμιακοί πόροι αναφοράς, όπως το Πρόγραμμα 1000 Γονιδιωμάτων, παρέχουν δεδομένα συχνότητας αλληλομόρφων σε πολλούς πληθυσμούς, τα οποία χρησιμοποιούνται ευρύτατα ως βάση αναφοράς για την αξιολόγηση της σπανιότητας γενετικών παραλλαγών.

History

Η μέτρηση αλληλομόρφων και γονοτύπων απέκτησε νόημα μόλις η μεντελική κληρονομικότητα διατυπώθηκε σε πληθυσμιακούς όρους στις αρχές του εικοστού αιώνα. Η αρχή Hardy-Weinberg κατέστησε ρητή τη σχέση μεταξύ συχνοτήτων γονοτύπων και αλληλομόρφων, και η μεταγενέστερη ανάπτυξη μοριακών δεικτών και, τελικά, μεγάλων κοινοπραξιών αλληλούχισης μετέτρεψε την εκτίμηση συχνότητας αλληλομόρφων σε ρουτινική, πληθυσμιακής κλίμακας μέτρηση.

Key figures

• G. H. Hardy
• Wilhelm Weinberg
• Sewall Wright

Seminal works

• hardy-1908
• 1000genomes-2015

Frequently asked questions

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ συχνότητας αλληλομόρφων και συχνότητας γονοτύπων;

Η συχνότητα αλληλομόρφων μετράει αντίγραφα ενός αλληλομόρφου σε σχέση με όλα τα αλληλόμορφα ενός τόπου, ενώ η συχνότητα γονοτύπων μετράει άτομα που φέρουν έναν συγκεκριμένο συνδυασμό αλληλομόρφων. Υπό τυχαία σύζευξη τα δύο συνδέονται με τη σχέση Hardy-Weinberg.

Γιατί διαφέρουν οι συχνότητες αλληλομόρφων μεταξύ πληθυσμών;

Επειδή οι πληθυσμοί έχουν διαφορετικές δημογραφικές ιστορίες — φαινόμενα ιδρυτή, στενωποί, γενετική παρέκκλιση, μετανάστευση και τοπική επιλογή — που διαμόρφωσαν ποια αλληλόμορφα έγιναν συχνά ή σπάνια, γι' αυτό οι βάσεις δεδομένων αναφοράς αναφέρουν συχνότητες χωριστά ανά πληθυσμό.