Proteinbindung

Viele Medikamente zirkulieren im Blut teilweise an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (das saure und neutrale Medikamente bindet) und Alpha-1-saures Glykoprotein (das viele basische Medikamente bindet). Da nur das ungebundene oder freie Medikament Membranen passieren, Ziele erreichen und eliminiert werden kann, ist das Gleichgewicht zwischen gebundenem und freiem Medikament ein zentraler Bestimmungsfaktor für die Arzneimittelverteilung und -wirkung.

Definition

Proteinbindung ist die reversible, in der Regel nicht-kovalente Assoziation eines Medikaments mit Plasma- oder Gewebeproteinen, die ein Gleichgewicht zwischen gebundenem und ungebundenem (freiem) Medikament herstellt, wobei nur die freie Fraktion pharmakologisch aktiv und für Verteilung und Elimination verfügbar ist.

Scope

Dieses Thema behandelt die reversible Bindung von Medikamenten an Plasma- (und Gewebe-) Proteine: die wichtigsten Bindungsproteine, das Konzept des ungebundenen Anteils, wie die Bindung die Verteilung und die Interpretation der Gesamtmedikamentenkonzentrationen beeinflusst und die viel diskutierte klinische Bedeutung von Änderungen der Proteinbindung. Es ist ein Referenz- und Bildungsbeitrag innerhalb der Pharmakokinetik und bietet keine Dosierungsanleitung.

Core questions

• Welche Plasmaproteine binden Medikamente, und wie hängt die Bindung von der Chemie des Medikaments ab?
• Warum bestimmt nur der ungebundene (freie) Anteil eines Medikaments dessen Verteilung und Wirkung?
• Wie beeinflusst die Proteinbindung die Interpretation gemessener Gesamtmedikamentenkonzentrationen?
• Unter welchen Umständen, wenn überhaupt, haben Änderungen der Proteinbindung klinische Konsequenzen?

Key concepts

• Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein
• Gebundenes versus freies (ungebundenes) Medikament
• Ungebundener Anteil
• Reversibles Bindungsgleichgewicht
• Verdrängungsinteraktionen
• Restriktive versus nicht-restriktive Clearance
• Gesamt- versus freie Medikamentenkonzentration

Mechanisms

Medikamente assoziieren reversibel mit Bindungsstellen an Plasmaproteinen; Albumin ist der Hauptträger für saure und neutrale Medikamente, während Alpha-1-saures Glykoprotein viele basische und lipophile Medikamente bindet. Das Gleichgewicht zwischen gebundenem und freiem Medikament wird durch den ungebundenen Anteil beschrieben, und da protein-gebundene Medikamente Membranen nicht durchdringen können, verteilt sich nur die freie Fraktion in Gewebe, wirkt auf Ziele und wird den eliminierenden Organen zugeführt. Wenn zwei Medikamente um dieselbe Bindungsstelle konkurrieren, kann eines das andere verdrängen und den freien Anteil vorübergehend erhöhen; bei den meisten Medikamenten wird jedoch ein Anstieg des freien Medikaments durch eine erhöhte Clearance und Umverteilung ausgeglichen, sodass die freien Konzentrationen im Steady State und die Wirkung weniger stark variieren, als die Änderung der Bindung allein vermuten ließe.

Clinical relevance

Die Proteinbindung ist wichtig für die Interpretation des therapeutischen Drug Monitorings, da die meisten Assays Gesamtkonzentrationen (gebunden plus frei) angeben, obwohl nur das freie Medikament aktiv ist; dies ist am wichtigsten für stark gebundene Medikamente bei veränderten Proteinspiegeln. Als deskriptives Referenzkonzept unterstützt es die Evidenzbewertung und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Der Rahmen für die Proteinbindung ist in pharmakokinetischen Texten und Übersichten etabliert; die vorherrschende Position in der Literatur ist, dass für die meisten Medikamente isolierte Änderungen der Plasmaproteinbindung aufgrund kompensatorischer pharmakokinetischer Anpassungen eine begrenzte klinische Auswirkung haben.

History

Die Erkenntnis, dass Medikamente teilweise an Plasmaproteine gebunden zirkulieren und dass eine Verdrängung die Exposition gegenüber freiem Medikament verändern könnte, führte Mitte des 20. Jahrhunderts zu Bedenken hinsichtlich bindungsbasierter Arzneimittelwechselwirkungen. Spätere quantitative Analysen, insbesondere Argumente, dass kompensatorische Änderungen der Clearance die Exposition gegenüber freiem Medikament puffern, stuften viele solcher Wechselwirkungen als klinisch geringfügig ein, wodurch die Interpretation der Proteinbindung verfeinert wurde.

Debates

Haben Änderungen der Plasmaproteinbindung klinisch bedeutsame Auswirkungen?

Die Verdrängung von Bindungsstellen wurde lange Zeit als Ursache wichtiger Arzneimittelwechselwirkungen angesehen, doch spätere Analysen argumentierten, dass für die meisten Medikamente die freie Konzentration im Steady State eher durch Clearance und Dosis als durch die Bindung bestimmt wird, sodass Bindungsänderungen in der Regel von begrenzter klinischer Relevanz sind; Ausnahmen bestehen für einige stark gebundene Medikamente mit engem therapeutischem Index.

Key figures

• Leslie Benet
• Jason Roberts
• Malcolm Rowland

Seminal works

• benet-2002
• roberts-2013
• lombardo-2002

Frequently asked questions

Warum ist nur das freie Medikament relevant, wenn der Großteil eines Medikaments proteingebunden ist?

Proteingebundene Medikamente können Membranen nicht passieren oder ihr Ziel binden; nur die ungebundene Fraktion verteilt sich, wirkt und wird eliminiert, sodass die freie Konzentration die pharmakologische Wirkung bestimmt, auch wenn der Großteil des Medikaments gebunden ist.

Sind Arzneimittelwechselwirkungen durch Proteinbindung in der Regel klinisch bedeutsam?

Für die meisten Medikamente nein: Wenn ein Medikament ein anderes von der Bindung verdrängt, wird der vorübergehende Anstieg des freien Medikaments durch eine erhöhte Clearance und Umverteilung ausgeglichen, sodass sich die freie Exposition im Steady State kaum ändert; klinisch relevante Ausnahmen beschränken sich auf einige stark gebundene Medikamente mit engem therapeutischem Index.