Gewebekompartimentierung

Die Gewebekompartimentierung beschreibt, wie sich ein Medikament ungleichmäßig in den Geweben des Körpers verteilt, anstatt sich homogen zu verteilen. Einige Gewebe werden schnell erreicht, da sie gut durchblutet sind, andere langsam, da der Austausch permeabilitätsbegrenzt ist, und die Menge, die sich in jedem ansammelt, hängt von der lokalen Bindung und Zusammensetzung ab. Die Darstellung des Körpers als eine Reihe von Gewebekompartimenten ist die Grundlage der physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellierung.

Definition

Die Gewebekompartimentierung ist die ungleichmäßige Verteilung eines Medikaments in den Geweben des Körpers, bestimmt durch den regionalen Blutfluss, die Membranpermeabilität und die Gewebebindung, und wird üblicherweise durch Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizienten innerhalb von Kompartiment- oder physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellen dargestellt.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie sich Medikamente in spezifischen Geweben verteilen und dort anreichern: den Unterschied zwischen perfusionsbegrenzter und permeabilitätsbegrenzter Aufnahme, Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizienten, die Rolle der Gewebezusammensetzung (Lipid- und Proteingehalt) bei der Verteilung und wie diese zu Kompartiment- und physiologisch basierten Modellen zusammengefügt werden. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag und gibt keine Dosierungsanleitung.

Core questions

• Warum verteilt sich ein Medikament ungleichmäßig in verschiedenen Geweben und nicht homogen?
• Was unterscheidet die perfusionsbegrenzte von der permeabilitätsbegrenzten Gewebeaufnahme?
• Wie quantifizieren Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizienten die Akkumulation in einem Gewebe?
• Wie wird der Körper in physiologisch basierten Modellen als Gewebekompartimente dargestellt?

Key concepts

• Perfusionsbegrenzte versus permeabilitätsbegrenzte Verteilung
• Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizienten
• Gewebezusammensetzung (Lipid- und Proteingehalt)
• Kompartimentmodelle
• Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung
• Gewebeanreicherung und Umverteilung

Mechanisms

Ein im arteriellen Blut transportiertes Medikament tauscht sich mit jedem Gewebe mit einer Rate aus, die durch den Blutfluss dieses Gewebes und die Leichtigkeit, mit der das Medikament seine Kapillar- und Zellmembranen durchquert, bestimmt wird. In perfusionsbegrenzten Geweben stellen die Membranen wenig Widerstand dar, sodass die Aufnahme dem Blutfluss folgt und das Gleichgewicht schnell erreicht wird; in permeabilitätsbegrenzten Geweben bestimmt der langsame Membrantransfer die Aufnahme. Die Menge des Medikaments, die sich im Gleichgewicht in einem Gewebe befindet, wird durch den Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizienten erfasst, der vom Lipid- und Proteingehalt des Gewebes sowie von der Lipophilie und Bindung des Medikaments abhängt. Physiologisch basierte pharmakokinetische Modelle setzen viele solcher Gewebekompartimente zusammen, jedes mit seinem eigenen Blutfluss und Verteilungskoeffizienten, um zu beschreiben, wie sich ein Medikament im Laufe der Zeit im Körper verteilt.

Clinical relevance

Die Gewebekompartimentierung erklärt, warum sich die Medikamentenkonzentrationen zwischen Plasma und Geweben unterscheiden und warum sich einige Medikamente in bestimmten Organen anreichern oder im Laufe der Zeit umverteilen. Als deskriptives Modellkonzept unterstützt sie die Interpretation pharmakokinetischer Profile und die Gestaltung von Verteilungsstudien; sie ist lehrreich und keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Gewebeverteilung wird durch experimentelle Messungen von Verteilungskoeffizienten und physiologisch basierte Modelle charakterisiert; Methoden zur Vorhersage von Gewebe-Plasma-Koeffizienten aus Gewebezusammensetzung und Medikamenteneigenschaften sind in der Modellierungs- und Regulierungsliteratur gut etabliert.

History

Die Kompartimentbeschreibung der Medikamentenverteilung entwickelte sich parallel zur klassischen Pharmakokinetik, aber die explizite Darstellung einzelner Gewebe reifte mit der physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellierung. Um das Jahr 2000 eingeführte Methoden zur Vorhersage von Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizienten aus der Lipid- und Proteinzusammensetzung des Gewebes ermöglichten die Parametrisierung dieser Modelle aus Medikamenteneigenschaften, und sie sind seitdem im Arzneimittelentwicklungsprozess Standard geworden.

Key figures

• Patrick Poulin
• Frank-Peter Theil
• Hannah Jones

Seminal works

• poulin-2000
• poulin-2012
• jones-2013

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen perfusionsbegrenzter und permeabilitätsbegrenzter Verteilung?

In perfusionsbegrenzten Geweben überwindet das Medikament die Membranen leicht, sodass die Aufnahme durch den Blutfluss bestimmt wird und das Gleichgewicht schnell erreicht wird; in permeabilitätsbegrenzten Geweben ist der langsame Membrantransfer der Engpass, sodass die Aufnahme dem Blutfluss hinterherhinkt.

Was stellt ein Gewebe-Plasma-Verteilungskoeffizient dar?

Es ist das Verhältnis der Medikamentenkonzentration in einem Gewebe zu der im Plasma im Gleichgewicht, das zusammenfasst, wie stark sich das Medikament in diesem Gewebe anreichert, basierend auf der Zusammensetzung des Gewebes und der Bindung und Lipophilie des Medikaments.