Verteilung und Proteinbindung

Die Verteilung beschreibt, wie sich ein Arzneimittel, sobald es sich im systemischen Kreislauf befindet, zwischen dem Blut und den verschiedenen Geweben des Körpers aufteilt. Viele Arzneimittel binden reversibel an Plasmaproteine wie Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein, und da nur das ungebundene (freie) Arzneimittel Membranen passieren und an seinem Ziel wirken kann, beeinflusst das Ausmaß der Bindung sowohl die Verteilung als auch die Wirkung.

Definition

Verteilung ist die reversible Übertragung eines Arzneimittels zwischen dem systemischen Kreislauf und den Geweben; das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) ist die Proportionalitätskonstante, die die Gesamtmenge des Arzneimittels im Körper mit der gemessenen Plasmakonzentration in Beziehung setzt. Plasmaproteinbindung ist die reversible Assoziation eines Arzneimittels mit zirkulierenden Proteinen, wobei ein ungebundener Anteil frei bleibt, um sich zu verteilen und zu wirken.

Scope

Dieses Thema behandelt die Determinanten der Arzneimittelverteilung, das scheinbare Verteilungsvolumen als zusammenfassenden Parameter, die Prinzipien der reversiblen Plasmaproteinbindung und die Beziehung zwischen freier und Gesamt-Arzneimittelkonzentration. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag und bietet keine individualisierte Dosierungs- oder Überwachungsempfehlung.

Core questions

• Welche physikochemischen und physiologischen Faktoren bestimmen, wie weit sich ein Arzneimittel verteilt?
• Was stellt das scheinbare Verteilungsvolumen dar und wie wird es interpretiert?
• Wie beeinflusst die reversible Plasmaproteinbindung die freie Arzneimittelkonzentration?
• Wann verändert eine veränderte Proteinbindung die Arzneimittelexposition oder -wirkung signifikant?

Key concepts

• Scheinbares Verteilungsvolumen (Vd)
• Ungebundene (freie) Fraktion
• Plasmaproteine: Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein
• Hypothese des freien Arzneimittels
• Gewebeverteilung und Lipophilie
• Perfusions- versus Permeabilitäts-limitierte Verteilung
• Blut-Hirn-Schranke

Mechanisms

Nach dem Eintritt in den Kreislauf verteilt sich ein Arzneimittel in die Gewebe mit einer Rate, die durch den regionalen Blutfluss bestimmt wird, und einem Ausmaß, das durch seine Lipophilie und Bindung an Plasma- und Gewebekomponenten festgelegt wird. Das scheinbare Verteilungsvolumen verknüpft die Plasmakonzentration mit der Gesamtmenge im Körper; eine ausgedehnte Gewebebindung führt zu einem großen Vd, während eine Beschränkung auf das Plasma zu einem kleinen Vd führt. Die reversible Bindung an Plasmaproteine stellt ein Gleichgewicht zwischen gebundenem und ungebundenem Arzneimittel her, und da nur ungebundenes Arzneimittel Membranen passiert, ist die freie Fraktion die pharmakologisch relevante Größe. Bei Arzneimitteln, die mit einer geringen Extraktionsrate eliminiert werden, können Änderungen der Bindung die Beziehung zwischen Gesamt- und ungebundener Konzentration verändern.

Clinical relevance

Das Verteilungsvolumen und die Proteinbindung helfen, Unterschiede in der Arzneimittelverteilung zu erklären und warum Gesamtkonzentrationen möglicherweise nicht das aktive Arzneimittel widerspiegeln, was für die Interpretation von Ergebnissen des therapeutischen Arzneimittelmonitorings relevant ist. Dieser Eintrag stellt allgemeine Prinzipien für Bildungszwecke dar und ist keine Grundlage für Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Prinzipien sind in Standardlehrbüchern der klinischen Pharmakokinetik kodifiziert; analytische und regulatorische Leitlinien befassen sich mit der Messung ungebundener Arzneimittelfraktionen bei der Expositionsbewertung.

History

Das scheinbare Verteilungsvolumen und das Konzept des freien Arzneimittels entwickelten sich, als die Pharmakokinetik zu einer quantitativen Disziplin heranreifte. Rowlands und Benets Clearance-Rahmenwerk verdeutlichte, wie Verteilungs- und Bindungsparameter neben der Clearance in die Beschreibung des Konzentrations-Zeit-Profils passten, und die Hypothese des freien Arzneimittels wurde zu einem zentralen Organisationsprinzip der Verteilung.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Benet
• Thomas Tozer

Seminal works

• rowland-1973

Frequently asked questions

Warum kann das Verteilungsvolumen das gesamte Körperwasser übersteigen?

Das Verteilungsvolumen ist ein scheinbares, kein physikalisches Volumen; eine ausgedehnte Bindung an Gewebe senkt die Plasmakonzentration im Verhältnis zur Menge im Körper, wodurch ein berechnetes Volumen entsteht, das weit größer ist als jedes reale Körperkompartiment.

Warum ist die ungebundene Fraktion eines Arzneimittels wichtig?

Nur ungebundenes Arzneimittel kann Membranen passieren, sein Ziel erreichen und eliminiert werden, sodass die freie Konzentration und nicht die Gesamtkonzentration im Allgemeinen die pharmakologische Wirkung bestimmt.