Pharmakokinetik von Anästhetika

Die Pharmakokinetik beschreibt den zeitlichen Verlauf eines Medikaments im Körper: wie es resorbiert, in Gewebe verteilt, metabolisiert und eliminiert wird. In der Anästhesie, wo Medikamente gegen einen momentanen chirurgischen Reiz titriert werden, erklärt die pharmakokinetische Argumentation, warum ein Wirkstoff schnell wirkt, wie sich seine Wirkung ausbreitet und nachlässt und wie schnell sich ein Patient nach Absetzen des Medikaments erholt.

Definition

Pharmakokinetik ist die quantitative Untersuchung der Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination von Medikamenten über die Zeit; angewendet auf Anästhetika charakterisiert sie, wie die Konzentration eines Medikaments an seinem Wirkort ansteigt und abfällt und somit den Beginn, die Größe und die Dauer seiner Wirkung steuert.

Scope

Dieses Thema behandelt die vier klassischen Prozesse der Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination (ADME) in Bezug auf Anästhetika, die zur Darstellung ihrer Disposition verwendeten Kompartimentmodelle und die abgeleiteten Parameter, die Anästhesisten zur Beurteilung von Wirkungsbeginn und -ende verwenden, einschließlich Clearance, Verteilungsvolumen, Eliminationshalbwertszeit und kontextsensitiver Halbwertszeit. Es handelt sich um eine pädagogische Darstellung der Modellierung der Arzneimitteldisposition, nicht um einen Leitfaden zur Arzneimitteldosierung.

Core questions

• Wie beeinflussen Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination die Konzentration eines Anästhetikums im Zeitverlauf?
• Was sagen uns Kompartimentmodelle und Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen über das Verhalten eines Medikaments?
• Warum hängt die Erholungszeit von einem intravenösen Anästhetikum davon ab, wie lange es infundiert wurde?

Key concepts

• Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination (ADME)
• Kompartimentmodelle (Mehrkompartimentmodelle)
• Clearance und Verteilungsvolumen
• Eliminationshalbwertszeit
• Kontextsensitive Halbwertszeit
• Umverteilung
• Wirkortkonzentration und Äquilibrierungsverzögerung

Key theories

Kontextsensitive Halbwertszeit

Hughes, Glass und Jacobs zeigten, dass bei intravenösen Anästhetika die Zeit, die die Plasmakonzentration benötigt, um nach Beendigung einer Infusion um die Hälfte zu sinken, nicht die feste Eliminationshalbwertszeit ist, sondern von der Dauer der Infusion abhängt, da die Umverteilung zwischen den Kompartimenten den scheinbaren Abfall verändert; dieses Konzept hat die Vorhersage des Wirkungsendes von Anästhetika neu definiert.

Mechanisms

Nach der Verabreichung verteilt sich ein Medikament aus dem Blut in die Gewebe entsprechend der Perfusion, der Lipidlöslichkeit und der Proteinbindung und wird dann durch hepatischen Metabolismus, renale Ausscheidung oder, bei einigen Wirkstoffen wie Remifentanil, durch weit verbreitete Esterase-Hydrolyse eliminiert. Mehrkompartimentmodelle stellen den Körper als ein zentrales Kompartiment im schnellen Gleichgewicht mit dem Plasma und einem oder mehreren peripheren Kompartimenten dar und erfassen die Tatsache, dass der Konzentrationsabfall nach einer Infusion sowohl die Elimination als auch die Umverteilung widerspiegelt. Aufgrund der Umverteilung ist das praktisch wichtige Maß für das Wirkungsende die kontextsensitive Halbwertszeit, die sich bei den meisten Medikamenten mit der Infusionsdauer verlängert, aber bei Wirkstoffen mit sehr schneller Clearance wie Remifentanil kurz und nahezu konstant bleibt.

Clinical relevance

Das pharmakokinetische Verständnis ist die Grundlage für den rationalen Vergleich und die Auswahl von Anästhetika und die Vorhersage, wie schnell sich ein Patient erholen wird; es erklärt auch, warum sich Medikamente während längerer Infusionen anreichern. Dieser Eintrag beschreibt diese Prinzipien zu Referenz- und Bildungszwecken und liefert keine Dosierungsschemata oder individualisierten Behandlungsempfehlungen.

Evidence & guidelines

Die Pharmakokinetik einzelner Anästhetika wurde in zahlreichen kontrollierten Humanstudien und populationspharmakokinetischen Analysen charakterisiert, und die zugrunde liegenden Konzepte sind in Lehrbüchern der klinischen Pharmakologie kodifiziert. Der Rahmen der kontextsensitiven Halbwertszeit und die rationale Auswahlbegründung, zusammengefasst von Hughes, Glass und Jacobs (1992) sowie von Shafer und Varvel (1991), bleiben Referenzpunkte für das Fachgebiet.

History

Die klassische Pharmakokinetik entwickelte im Laufe des 20. Jahrhunderts Kompartimentmodelle und Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen. Ihre Anwendung in der Anästhesie reifte, als computergestützte Simulationen die direkte Modellierung der Disposition intravenöser Anästhetika ermöglichten; Shafer und Varvel (1991) gestalteten die Opioid-Auswahl um das simulierte Verhalten am Wirkort neu, und Hughes, Glass und Jacobs (1992) führten die kontextsensitive Halbwertszeit ein, wodurch die Aufmerksamkeit von der statischen Eliminationshalbwertszeit auf ein dauerabhängiges Maß für das Wirkungsende verlagert wurde.

Key figures

• Steven L. Shafer
• Peter S. A. Glass
• Thomas D. Egan

Seminal works

• hughes-1992
• shafer-varvel-1991

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Eliminationshalbwertszeit und kontextsensitiver Halbwertszeit?

Die Eliminationshalbwertszeit ist eine feste Eigenschaft, die beschreibt, wie schnell ein Medikament letztendlich eliminiert wird, während die kontextsensitive Halbwertszeit die Zeit ist, die die Konzentration benötigt, um nach Beendigung einer Infusion um die Hälfte zu sinken, und davon abhängt, wie lange die Infusion lief, da die Umverteilung zwischen den Gewebekompartimenten den frühen Abfall beeinflusst.

Warum verhält sich Remifentanil anders als die meisten Anästhetika?

Remifentanil wird durch unspezifische Esterasen im gesamten Körper hydrolysiert, was ihm eine sehr schnelle Clearance und eine nahezu konstante, kurze kontextsensitive Halbwertszeit unabhängig von der Infusionsdauer verleiht, wie in seiner pharmakokinetischen Charakterisierung durch Egan (1995) beschrieben.