Parasitenpopulationsgenetik und Arzneimittelresistenz

Parasitenpopulationen weisen genetische Variationen auf, auf die die natürliche Selektion einwirkt. Antiparasitika gehören zu den stärksten Selektionsdrücken, denen sie ausgesetzt sind. Resistenzen entstehen, wenn seltene resistente Varianten die Behandlung überleben und sich ausbreiten. Dieser Prozess wird davon beeinflusst, wie sich Parasiten vermehren, rekombinieren und migrieren. Das Verständnis dieser Populationsgenetik erklärt, warum Resistenzen entstehen, wo sie zuerst auftreten und wie schnell sie sich ausbreiten.

Definition

Parasitenpopulationsgenetik ist die Untersuchung der genetischen Variation und ihrer Veränderung innerhalb und zwischen Parasitenpopulationen; Arzneimittelresistenz ist die vererbbare Verringerung der Empfindlichkeit eines Parasiten gegenüber einem Medikament, die unter Behandlungsdruck durch Selektion begünstigt wird und sich ausbreiten kann.

Scope

Das Thema behandelt die genetische Struktur von Parasitenpopulationen, die Mechanismen, durch die Selektion und Genfluss die Entstehung und Ausbreitung von Arzneimittelresistenzen vorantreiben, sowie die Verwendung molekularer Marker zu deren Verfolgung. Es stützt sich hauptsächlich auf den Malariaparasiten als das am besten untersuchte Beispiel; es ist Referenzmaterial zu evolutionären und populationsgenetischen Prozessen und bietet keine Anleitung zur Arzneimittelauswahl oder Dosierung.

Core questions

• Wie ist die genetische Variation innerhalb und zwischen Parasitenpopulationen organisiert?
• Wie selektiert der Arzneimitteldruck resistente Varianten?
• Was bestimmt, wie schnell Resistenzen entstehen und sich geografisch ausbreiten?
• Wie können molekulare Marker zur Erkennung und Überwachung von Resistenzen eingesetzt werden?

Key concepts

• Genetische Variation und Polymorphismus
• Gerichtete Selektion unter Arzneimitteldruck
• Rekombination und Fremdbefruchtung
• Genfluss und Migration resistenter Stämme
• Molekulare Resistenzmarker
• Multiplizität der Infektion
• Entstehung und Ausbreitung von Resistenzen

Key theories

Selektion unter Arzneimitteldruck

Die medikamentöse Behandlung übt einen starken gerichteten Selektionsdruck aus: Parasiten, die Resistenzvarianten tragen, überleben und vermehren sich, während empfindliche eliminiert werden, sodass die Häufigkeit der Resistenz überall dort ansteigt, wo das Medikament weit verbreitet eingesetzt wird.

Mechanisms

Resistenz beginnt als Mutation oder Genamplifikation, die die Wirkung eines Medikaments auf den Parasiten reduziert. Wenn das Medikament weit verbreitet eingesetzt wird, werden empfindliche Parasiten abgetötet, und die seltene resistente Variante erhält einen Überlebensvorteil, wodurch ihre Frequenz über aufeinanderfolgende Übertragungszyklen ansteigt. Bei sexuell rekombinierenden Parasiten wie Plasmodium kann die Fremdbefruchtung im Mückenstadium Resistenzallele aufbrechen oder kombinieren, während die Migration infizierter Wirte und Vektoren resistente Linien zwischen Regionen verbreitet. Die genetische Struktur der Population, einschließlich der Häufigkeit, mit der verschiedene Parasitengenotypen einen einzelnen Wirt koinfizieren, beeinflusst die Geschwindigkeit, mit der Resistenzen entstehen und selektiert werden. Molekulare Marker, die mit Resistenzen verbunden sind, ermöglichen die Verfolgung dieser Prozesse in Raum und Zeit.

Clinical relevance

Die Evolution von Resistenzen untergräbt die Nützlichkeit von Antiparasitika und verändert die Behandlungsstrategie auf Populationsebene, weshalb die Überwachung von Resistenzmarkern Aufschluss darüber gibt, welche Medikamente in einer Region weiterhin wirksam sind. Dieser Eintrag beschreibt evolutionäre und epidemiologische Prozesse und ist keine Grundlage für die Auswahl einer Therapie für einen einzelnen Patienten.

Epidemiology

Resistenzen gegen aufeinanderfolgende Antimalariamittel sind wiederholt in Südostasien aufgetreten und haben sich anderswo ausgebreitet; Resistenzen gegen frühere Medikamente wie Chloroquin wurden weit verbreitet, und eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Artemisininen wurde in der Großregion Mekong dokumentiert und zeigte eine Ausbreitung über das Gebiet. Diese Muster veranschaulichen, wie Selektion und Genfluss die geografische Geschichte der Resistenz prägen.

History

Die genetische Grundlage der Antimalariaresistenz wurde im späten 20. Jahrhundert geklärt, als sich die Chloroquinresistenz weltweit ausbreitete, was das Interesse an der Populationsgenetik von Plasmodium weckte. Mackinnon und Marshs Synthese von 2010 fasste die Evolution des Parasiten als Selektionslandschaft zusammen, und die Dokumentation der Artemisininresistenz ab 2009, gefolgt von Beweisen für ihre Ausbreitung, erneuerte die Aufmerksamkeit darauf, wie Resistenzen entstehen und sich verbreiten.

Debates

Entsteht Resistenz einmal und breitet sich aus, oder wiederholt und unabhängig?

Bei einigen Antimalariamitteln scheint sich die Resistenz von begrenzten Ursprüngen ausgebreitet zu haben, während bei anderen ein unabhängiges Auftreten plausibel ist; die Unterscheidung zwischen einer Ausbreitung mit einem einzigen Ursprung und mehreren unabhängigen Ursprüngen ist zentral für das Verständnis und die Eindämmung von Resistenzen.

Key figures

• Margaret Mackinnon
• Kevin Marsh
• Arjen Dondorp
• Steven Meshnick
• François Nosten

Seminal works

• mackinnon-marsh-2010
• dondorp-2009
• wongsrichanalai-2002

Frequently asked questions

Warum tritt Arzneimittelresistenz bei Parasiten so häufig auf?

Antiparasitika üben einen starken Selektionsdruck aus, sodass jede vererbbare Variante, die die Behandlung überlebt, einen großen reproduktiven Vorteil erlangt und in ihrer Häufigkeit zunimmt; große Parasitenpopulationen und häufiger Medikamentengebrauch machen das Auftreten und die Ausbreitung solcher Varianten wahrscheinlich.

Wie wird die Ausbreitung von Resistenzen verfolgt?

Molekulare Marker, die mit einer verminderten Arzneimittelempfindlichkeit assoziiert sind, werden in Populationen und Regionen untersucht, wodurch Forscher resistente Linien erkennen und ihre geografische Ausbreitung im Laufe der Zeit verfolgen können.