Nukleinsäureimpfstoffe (mRNA und DNA)

Nukleinsäureimpfstoffe liefern genetische Anweisungen – Boten-RNA (mRNA) oder DNA –, die ein Zielantigen kodieren, sodass die körpereigenen Zellen des Empfängers das Antigen synthetisieren und dem Immunsystem präsentieren. Sie enthalten kein infektiöses Material und kein Proteinantigen, sondern nur den Code dafür. mRNA-Impfstoffe, die in Lipid-Nanopartikeln verabreicht werden, erlangten als die ersten weit verbreiteten COVID-19-Impfstoffe Bekanntheit und zeigten, dass die Plattform schnell aus der genetischen Sequenz eines Pathogens entwickelt werden kann.

Definition

Ein Nukleinsäureimpfstoff ist eine Zubereitung aus mRNA oder DNA, die ein Zielantigen kodiert und so verabreicht wird, dass Wirtszellen es in Protein übersetzen, wodurch eine schützende Immunität induziert wird, ohne den Erreger, einen lebenden Vektor oder ein gereinigtes Proteinantigen zu verwenden.

Scope

Dieses Thema behandelt die Funktionsweise von mRNA- und DNA-Impfstoffen, warum die endogene Antigensynthese sowohl Antikörper- als auch T-Zell-Immunität induziert, die Rolle von Verabreichungssystemen und Nukleosidmodifikationen sowie die praktischen Unterschiede zwischen den beiden Nukleinsäure-Modalitäten. Es handelt sich um eine methodische Referenz und enthält keine Zeitpläne oder Empfehlungen zur Eignung.

Core questions

• Wie instruieren mRNA- und DNA-Impfstoffe Wirtszellen, Antigene herzustellen?
• Warum löst die endogene Antigenproduktion sowohl Antikörper- als auch zytotoxische T-Zell-Antworten aus?
• Welche Rolle spielen die Verabreichung mittels Lipid-Nanopartikeln und die Nukleosidmodifikation, und wie unterscheiden sich mRNA- und DNA-Plattformen?

Key concepts

• Messenger-RNA (mRNA)-Plattform
• Plasmid-DNA-Plattform
• Lipid-Nanopartikel-Verabreichung
• Nukleosid-modifizierte mRNA
• Endogene Antigen-Translation
• Sequenzgesteuerte schnelle Entwicklung
• Kühlkettenanforderungen für mRNA

Mechanisms

Der Impfstoff liefert den genetischen Code für das Antigen in die Wirtszellen: mRNA wird direkt im Zytoplasma translatiert, während Plasmid-DNA den Zellkern erreichen muss, um vor der Translation transkribiert zu werden. Die Zelle produziert dann das Antigen und verarbeitet es über beide Haupthistokompatibilitätswege, wodurch Antikörperreaktionen und zytotoxische T-Zellen aktiviert werden. Für mRNA waren zwei Fortschritte entscheidend – die Verkapselung in Lipid-Nanopartikeln für eine stabile Verabreichung und Aufnahme sowie die chemische Modifikation von Nukleosiden zur Reduzierung der Überaktivierung des angeborenen Immunsystems und zur Erhöhung der Proteinproduktion, wie von Pardi und Kollegen beschrieben. DNA-Impfstoffe, die von Kutzler und Weiner rezensiert wurden, sind stabil und einfach herzustellen, waren aber historisch gesehen beim Menschen weniger immunogen und benötigten oft Verabreichungshilfen. Da das Antigen kodiert und nicht geliefert wird, kann ein Nukleinsäureimpfstoff direkt aus der Sequenz eines Pathogens entwickelt werden, was eine schnelle Entwicklung ermöglicht, wie die COVID-19-Impfstoffe BNT162b2 und mRNA-1273 gezeigt haben.

Clinical relevance

Nukleinsäureimpfstoffe, insbesondere mRNA, etablierten eine schnell entwickelbare Plattform, die eine starke humorale und zelluläre Immunität induziert und während der COVID-19-Pandemie in großem Maßstab validiert wurde. Das Verständnis der Plattform erklärt, warum solche Impfstoffe schnell aus Sequenzdaten entwickelt werden können und warum mRNA-Produkte spezifische Lagerungsanforderungen haben. Dieser Eintrag beschreibt die Wissenschaft der Plattform und ist keine Quelle für individuelle Impfempfehlungen.

Epidemiology

mRNA-Impfstoffe wurden während der COVID-19-Pandemie zugelassen und Hunderten Millionen Menschen verabreicht, wobei große randomisierte Studien (Polack und Kollegen; Baden und Kollegen) eine hohe Wirksamkeit zeigten; DNA-Impfstoffe wurden im Veterinärbereich zugelassen und befinden sich weiterhin in der klinischen Entwicklung beim Menschen.

History

Die Idee, dass injizierte Nukleinsäure die In-vivo-Antigenexpression steuern könnte, geht auf Demonstrationen der Proteinexpression aus injizierter mRNA und DNA in den frühen 1990er Jahren zurück. DNA-Impfstoffe entwickelten sich in den 2000er Jahren weiter (rezensiert von Kutzler und Weiner, 2008), während mRNA lange Zeit durch Instabilität und angeborene Immunaktivierung begrenzt war, bis die Nukleosidmodifikation und die Verabreichung mittels Lipid-Nanopartikeln sie praktikabel machten, ein Wendepunkt, der von Pardi und Kollegen im Jahr 2018 zusammengefasst und in den COVID-19-mRNA-Impfstoffen von 2020 realisiert wurde.

Key figures

• Norbert Pardi
• Drew Weissman
• David B. Weiner
• Florian Krammer

Seminal works

• pardi-2018
• kutzler-2008
• polack-2020
• baden-2021

Frequently asked questions

Wie unterscheiden sich mRNA- und DNA-Impfstoffe?

Beide liefern genetische Anweisungen für ein Antigen, aber mRNA wird direkt im Zytoplasma translatiert und typischerweise in Lipid-Nanopartikeln verabreicht, während DNA zuerst in den Zellkern gelangen muss, um transkribiert zu werden; DNA ist stabiler zu lagern, war aber historisch gesehen beim Menschen weniger immunogen.

Warum konnten mRNA-COVID-19-Impfstoffe so schnell entwickelt werden?

Da der Impfstoff nur die genetische Sequenz des Zielantigens benötigt, kann eine mRNA entworfen werden, sobald die Sequenz des Erregers bekannt ist, ohne den Erreger zu züchten oder Protein zu reinigen – was eine sehr schnelle Entwicklung ermöglichte, sobald die Probleme der Verabreichung und Stabilität gelöst waren.