Nicht-kodierende RNA und regulatorische Funktionen

Ein großer Teil des Genoms wird in RNAs transkribiert, die niemals in Proteine übersetzt werden. Diese nicht-kodierenden RNAs – von kleinen microRNAs und small interfering RNAs bis hin zu langen nicht-kodierenden RNAs – wirken direkt als Regulatoren, indem sie die Stilllegung von Botschaften steuern, Chromatin formen und molekulare Komplexe gerüstbildend unterstützen. Ihre Entdeckung definierte RNA neu als Akteur der Genregulation und nicht nur als Zwischenprodukt.

Definition

Nicht-kodierende RNAs sind RNA-Moleküle, die nicht in Proteine übersetzt werden, sondern stattdessen strukturelle, katalytische oder – hier zentral – regulatorische Funktionen ausüben, einschließlich kleiner RNAs, die eine sequenzspezifische Gen-Stilllegung steuern, und langer nicht-kodierender RNAs, die Transkription und Chromatin regulieren.

Scope

Dieses Thema behandelt die Hauptklassen der regulatorischen nicht-kodierenden RNA, die RNA-Interferenz- und microRNA-Signalwege, über die kleine RNAs die Genexpression stilllegen, sowie die vielfältigen Rollen langer nicht-kodierender RNAs. Es behandelt diese als regulatorische Mechanismen innerhalb der RNA-Biologie und ist referenz-edukativ, nicht als klinische Leitlinie gedacht.

Core questions

• Welche Klassen nicht-kodierender RNA regulieren die Genexpression, und wie unterscheiden sie sich?
• Wie erreichen kleine RNAs eine sequenzspezifische Stilllegung durch RNA-Interferenz und den microRNA-Signalweg?
• Wie beeinflussen lange nicht-kodierende RNAs Transkription, Chromatin und molekulare Komplexe?
• Wie veränderte die Entdeckung regulatorischer RNAs die Sicht auf das Genom?

Key concepts

• MicroRNA (miRNA)
• Small interfering RNA (siRNA)
• RNA-Interferenz und der Silencing-Komplex
• Lange nicht-kodierende RNA (lncRNA)
• Sequenzspezifische Gen-Stilllegung
• RNA als Gerüst und Leitfaden
• Konkurrierende endogene RNA / microRNA-Sponging

Key theories

RNA-Interferenz

Doppelsträngige RNA wird zu kurzen Leitmolekülen verarbeitet, die die sequenzspezifische Stilllegung komplementärer Transkripte steuern; die Identifizierung der Ribonuklease, die diesen Prozess initiiert, half, einen konservierten Small-RNA-Stilllegungsweg zu definieren, der von microRNAs und small interfering RNAs geteilt wird.

Mechanisms

Kleine regulatorische RNAs entstehen, wenn längere doppelsträngige oder Haarnadel-Vorläufer durch Ribonukleasen in kurze Duplexe gespalten werden; ein Strang wird in einen Effektor-Komplex geladen, der Basenpaarung nutzt, um komplementäre Ziel-mRNAs zu erkennen und deren Spaltung oder translationale Repression zu steuern. Diese RNA-Interferenz-Logik wird von small interfering RNAs und microRNAs geteilt, wobei letztere im Genom kodiert sind, um die Expression vieler Zielgene zu modulieren. Lange nicht-kodierende RNAs wirken über ein breiteres Spektrum von Mechanismen – sie falten sich zu Strukturen, die Chromatin-Modifikatoren rekrutieren, leiten Proteine zu spezifischen genomischen Stellen oder dienen als Gerüste und Köder – sodass RNA direkt an der Regulierung der Transkription und der Genomorganisation beteiligt ist. Zusammen zeigen diese RNAs, dass ein Großteil der regulatorischen Leistung des Genoms eher RNA als Protein ist.

Clinical relevance

Nicht-kodierende RNAs werden als Biomarker und als therapeutische Ziele oder Wirkstoffe untersucht, und der RNA-Interferenz-Weg ist die Grundlage einer Klasse von Gen-Stilllegungsmedikamenten. Dieser Eintrag beschreibt diese Biologie als Bildungshintergrund und ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

History

Die Entdeckung kleiner regulatorischer RNAs bei Würmern und der Nachweis, dass doppelsträngige RNA eine potente sequenzspezifische Stilllegung (RNA-Interferenz) auslöst, eröffnete ein Feld, das sich auf microRNAs, small interfering RNAs und ein riesiges Repertoire langer nicht-kodierender RNAs ausdehnte. In den folgenden Jahrzehnten stellte diese „nicht-kodierende RNA-Revolution“ die Annahme auf den Kopf, dass Regulation hauptsächlich durch Proteine erfolgt.

Debates

Wie weit verbreitet und funktionell ist das microRNA-Sponging durch andere RNAs?

Einige lange nicht-kodierende und zirkuläre RNAs sollen als konkurrierende endogene RNAs wirken, die microRNAs abfangen, aber die physiologische Bedeutung dieses „Schwamm“-Effekts bei endogenen Expressionsniveaus wird weiterhin diskutiert.

Key figures

• Victor Ambros
• Gary Ruvkun
• Andrew Fire
• Craig Mello
• Gregory Hannon

Seminal works

• bernstein-2001
• carthew-2009
• cech-2014

Frequently asked questions

Wenn nicht-kodierende RNAs nicht übersetzt werden, was tun sie dann?

Sie wirken als Regulatoren und strukturelle oder katalytische Moleküle – zum Beispiel legen kleine RNAs spezifische Botschaften durch RNA-Interferenz still, und lange nicht-kodierende RNAs helfen, Transkription und Chromatin zu kontrollieren.

Was ist der Unterschied zwischen einer microRNA und einer small interfering RNA?

Beide sind kurze RNAs, die die Stilllegung durch dieselbe Kernmaschinerie steuern; microRNAs sind im Genom kodiert, um viele endogene Gene zu regulieren, während small interfering RNAs typischerweise aus längerer doppelsträngiger RNA entstehen und hochkomplementäre Ziele stilllegen.