Immunglobulin-Struktur und Isotypen-Switching

Jeder Antikörper basiert auf dem gleichen Vierketten-Immunglobulin-Schema, aber die konstante Region seiner schweren Kette ordnet ihn einer von fünf Hauptklassen oder Isotypen zu, von denen jede für eine andere Phase und ein anderes Kompartiment der Immunantwort geeignet ist. Das Isotypen-Switching ermöglicht es einer aktivierten B-Zelle, ihre schwere Kettenklasse zu ändern, während sie die gleiche Antigenspezifität beibehält, wodurch das Effektor-Ergebnis an die Bedrohung angepasst wird.

Definition

Ein Immunglobulin ist ein Glykoprotein aus gepaarten schweren und leichten Ketten, dessen konstante Region der schweren Kette seinen Isotyp definiert; die Klassenwechsel-Rekombination ist das DNA-Rekombinationsereignis, das eine konstante Region der schweren Kette durch eine andere ersetzt und die Antikörperklasse ändert, ohne ihre antigenbindende variable Region zu verändern.

Scope

Das Thema umfasst die Vierketten-Immunglobulin-Architektur, die Fab- und Fc-Regionen, die fünf menschlichen Klassen (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) und IgG-Subklassen sowie den molekularen Prozess der Klassenwechsel-Rekombination, durch den der exprimierte Isotyp geändert wird. Es wird als strukturelle und molekulare Immunologie dargestellt, nicht als klinischer Ratschlag.

Core questions

• Wie trennt die Vierkettenstruktur die Antigenbindung von der Effektorfunktion?
• Was unterscheidet die fünf Immunglobulin-Klassen strukturell und funktionell?
• Wie wechselt eine aktivierte B-Zelle den Isotyp unter Beibehaltung der Spezifität?
• Welche Signale steuern, zu welchem Isotyp eine B-Zelle wechselt?

Key concepts

• Schwere und leichte Ketten
• Fab- und Fc-Fragmente
• Variable und konstante Domänen
• Gelenkregion
• IgM-, IgG-, IgA-, IgE-, IgD-Klassen
• IgG-Subklassen
• Aktivierungsinduzierte Cytidin-Deaminase
• Zytokin-gesteuerter Wechsel

Key theories

Modell der Klassenwechsel-Rekombination

Der Wechsel ist eine deletionale DNA-Rekombination an Switch-Regionen stromaufwärts von Genen der konstanten Region, initiiert durch die aktivierungsinduzierte Cytidin-Deaminase, die die exprimierte konstante Region der schweren Kette ersetzt, während die rearrangierte variable Region intakt bleibt.

Mechanisms

Die grundlegende Immunglobulin-Einheit besteht aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten, die durch Disulfidbrücken zusammengehalten werden und ein Y bilden, bei dem jeder Arm (Fab) in einer variablen antigenbindenden Domäne endet und der Stamm (Fc) die konstante Region ist. Die konstante Region der schweren Kette definiert die Klasse: IgM ist der erste gebildete Antikörper und typischerweise ein Pentamer, das gut agglutiniert und Komplement fixiert; IgG ist das dominante zirkulierende Monomer mit mehreren Subklassen und der wichtigste Antikörper der Sekundärantwort; IgA ist der Hauptantikörper der Schleimhautsekrete; IgE wird von Mastzell- und Basophilenrezeptoren gebunden; und IgD ist weitgehend ein Oberflächenrezeptor naiver B-Zellen. Nach der Aktivierung führt die Klassenwechsel-Rekombination zu Doppelstrangbrüchen an Switch-Regionen, initiiert durch die aktivierungsinduzierte Cytidin-Deaminase, und verbindet ein nachgeschaltetes Gen der konstanten Region mit der bestehenden variablen Region, so dass der neue Isotyp die gleiche Spezifität aufweist. Zytokine von Helfer-T-Zellen beeinflussen, welcher Isotyp produziert wird.

Clinical relevance

Isotypenmuster beeinflussen die Interpretation der Serologie (zum Beispiel IgM versus IgG zur Unterscheidung zwischen kürzlicher und vergangener Exposition), die Grundlage der mukosalen und allergischen Immunität sowie das Design von Antikörpertherapeutika, deren Fc-Klasse für die gewünschte Effektoraktivität ausgewählt wird. Dies sind mechanistische und interpretative Punkte und keine diagnostischen oder Behandlungsanweisungen.

History

Porter und Edelman etablierten in den 1960er Jahren das Vierkettenmodell und die Fab/Fc-Fragmente, wofür sie einen Nobelpreis erhielten. Die molekulare Grundlage des Klassenwechsels wurde in den folgenden Jahrzehnten aufgeklärt, wobei erkannt wurde, dass Zytokine die Isotypenwahl steuern und dass die aktivierungsinduzierte Cytidin-Deaminase sowohl den Wechsel als auch die somatische Hypermutation initiiert.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

Welche Antikörperklasse erscheint zuerst in einer primären Antwort?

IgM wird typischerweise zuerst produziert, bevor der Klassenwechsel IgG und andere Isotypen generiert; deshalb wird IgM oft als Marker für eine kürzliche Exposition interpretiert.

Ändert der Klassenwechsel, welches Antigen ein Antikörper erkennt?

Nein. Die Klassenwechsel-Rekombination ändert nur die konstante Region der schweren Kette und damit die Klasse und Effektorfunktion; die variable Region und die Antigenspezifität bleiben erhalten.