Wässrige Löslichkeit und pH-Löslichkeitsprofil

Die wässrige Löslichkeit ist die Gleichgewichtskonzentration, die ein Arzneimittel in Wasser erreicht, und das pH-Löslichkeitsprofil beschreibt, wie sich diese Konzentration über den physiologischen pH-Bereich für ionisierbare Arzneimittel ändert. Da die Auflösung der Absorption vorausgehen muss, gehört die Löslichkeit zu den wichtigsten präformulativen Eigenschaften und ist häufig ein geschwindigkeitsbestimmender Faktor für schlecht wasserlösliche Kandidaten.

Definition

Die wässrige Löslichkeit ist die maximale Menge eines Arzneimittels, die sich im Gleichgewicht unter definierten Bedingungen in Wasser löst; das pH-Löslichkeitsprofil ist die Beziehung zwischen dieser Gleichgewichtslöslichkeit und dem Lösungs-pH-Wert für eine ionisierbare Verbindung, die durch ihre intrinsische Löslichkeit und Ionisationskonstante bestimmt wird.

Scope

Der Eintrag behandelt die intrinsische Löslichkeit, den Einfluss der Ionisierung (pKa) auf die Löslichkeits-pH-Kurve durch die Henderson-Hasselbalch-Beziehung, die Unterscheidung zwischen thermodynamischem Gleichgewicht und kinetischer Löslichkeit, gängige Messansätze wie die Schüttelkolben- und potentiometrischen Methoden sowie die Rolle der Löslichkeit innerhalb des Biopharmazeutischen Klassifizierungssystems. Es handelt sich um Referenzinhalte, nicht um ein Protokoll zur Auflösungsprüfung.

Core questions

• Wie beeinflusst die Ionisierung (pKa) die Löslichkeit eines Arzneimittels über den physiologischen pH-Wert hinweg?
• Was unterscheidet die thermodynamische Gleichgewichtslöslichkeit von der kinetischen Löslichkeit, und warum ist das wichtig?
• Wie klassifiziert die wässrige Löslichkeit zusammen mit der Permeabilität ein Arzneimittel gemäß dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem?

Key concepts

• Intrinsische Löslichkeit
• Ionisationskonstante (pKa)
• pH-Löslichkeitsprofil
• Henderson-Hasselbalch-Beziehung
• Thermodynamische versus kinetische Löslichkeit
• Schüttelkolben- und potentiometrische Methoden
• Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem (BCS)

Mechanisms

Für ein ionisierbares Arzneimittel ist die gesamte wässrige Löslichkeit die Summe der gelösten nicht-ionisierten Spezies (die intrinsische Löslichkeit, festgelegt durch Gitterenergie und Solvatation) und der weitaus besser löslichen ionisierten Spezies, deren Anteil durch den pH-Wert relativ zum pKa bestimmt wird. Das pH-Löslichkeitsprofil steigt daher auf der pH-Seite, die die Ionisierung begünstigt, steil an und erreicht ein Plateau, wo die nicht-ionisierte Form dominiert, ein Verhalten, das durch die Henderson-Hasselbalch-Beziehung beschrieben wird. Die Gleichgewichts- (thermodynamische) Löslichkeit spiegelt die stabile feste Form wider, während die kinetische Löslichkeit diese aus einem metastabilen oder amorphen Zustand vorübergehend überschreiten kann. Da nur gelöstes Arzneimittel permeieren kann, definiert die Löslichkeit zusammen mit der Permeabilität die Klasse einer Verbindung im Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem und weist auf eine auflösungsbegrenzte Absorption hin.

Clinical relevance

Eine schlechte wässrige Löslichkeit ist ein Hauptgrund dafür, dass ansonsten vielversprechende Moleküle eine geringe oder variable orale Bioverfügbarkeit aufweisen, und Löslichkeitsdaten geben Aufschluss darüber, ob eine Formulierungsverbesserung erforderlich ist. Dieser Eintrag erklärt, wie die Löslichkeit das Arzneimittelverhalten zu Referenz- und Bildungszwecken steuert und ist keine Anleitung für die Verschreibung oder individualisierte Therapie.

Evidence & guidelines

Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem von Amidon et al. (1995) bietet den regulatorisch anerkannten Rahmen, der Löslichkeit und Permeabilität mit der In-vivo-Leistung in Beziehung setzt und die löslichkeitsbasierte Biowaiver-Leitlinie untermauert. Methodische Standards zur Messung von Löslichkeits-pH-Profilen werden von Avdeef et al. (2000) festgelegt, und die Entwicklungsrelevanz geringer Löslichkeit wird von Lipinski et al. (2001) umrissen.

History

Die quantitative Behandlung der Arzneimittellöslichkeit entwickelte sich im späten zwanzigsten Jahrhundert, als schlecht lösliche Kandidaten sich stark verbreiteten. Amidon et al. (1995) betteten die Löslichkeit in eine formale Klassifizierung des oralen Arzneimittelverhaltens ein, Lipinski et al. (2001) hoben die Löslichkeit als Entwicklungsfilter hervor, und verfeinerte potentiometrische Methoden (Avdeef et al., 2000) machten die genaue Löslichkeits-pH-Profilierung routinemäßig.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

Warum ändert sich die Löslichkeit eines Arzneimittels mit dem pH-Wert?

Bei ionisierbaren Arzneimitteln ist die ionisierte Form viel löslicher als die nicht-ionisierte Form. Wenn sich der pH-Wert zugunsten der Ionisierung verschiebt, steigt die Gesamtlöslichkeit; die Beziehung wird durch den pKa-Wert des Arzneimittels und die Henderson-Hasselbalch-Gleichung beschrieben.

Was ist der Unterschied zwischen thermodynamischer und kinetischer Löslichkeit?

Die thermodynamische (Gleichgewichts-)Löslichkeit spiegelt die stabile feste Form im Gleichgewicht wider, während die kinetische Löslichkeit ein transienter, oft höherer Wert ist, der vor dem Gleichgewicht gemessen wird, manchmal aus einem metastabilen oder amorphen Feststoff.