Anticholinesterase-Hemmer

Anticholinesterase-Medikamente oder Cholinesterase-Hemmer sind Wirkstoffe, die das Enzym Acetylcholinesterase (und in einigen Fällen Butyrylcholinesterase) blockieren, wodurch der Abbau von Acetylcholin reduziert und dessen Konzentration an cholinergen Synapsen erhöht und verlängert wird. Da sie die endogene cholinerge Übertragung verstärken, anstatt die Rezeptoren direkt zu aktivieren, wirken sie als indirekte Cholinomimetika. Die Klasse umfasst reversible Hemmer, die therapeutisch eingesetzt werden, und irreversible Organophosphor-Hemmer, die in der Toxikologie von zentraler Bedeutung sind.

Definition

Anticholinesterase-Medikamente sind Hemmer der Acetylcholinesterase (und manchmal der Butyrylcholinesterase), die die Hydrolyse von Acetylcholin verlangsamen und dadurch dessen synaptische Konzentration erhöhen und die cholinerge Übertragung indirekt verstärken.

Scope

Der Eintrag behandelt den Mechanismus der Cholinesterase-Hemmung, die Unterscheidung zwischen reversiblen Hemmern (wie Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin und den zentral wirkenden Substanzen Donepezil, Rivastigmin und Galantamin) und irreversiblen Organophosphor-Hemmern sowie die daraus resultierende Verstärkung der cholinergen Signalübertragung an muskarinischen und nikotinischen Stellen. Er behandelt sowohl die therapeutische Klasse als auch ihr toxikologisches Gegenstück auf konzeptioneller Ebene, ohne Dosierungs- oder individuelle Behandlungsanweisungen.

Core questions

• Ist der Inhibitor reversibel oder irreversibel, und wie bestimmt dies die Wirkdauer und Erholung?
• Gelangt der Wirkstoff in das zentrale Nervensystem, und wie bestimmt dies, ob seine Wirkungen peripher oder zentral sind?
• Wie erklärt derselbe Mechanismus, der der therapeutischen Anwendung zugrunde liegt, auch die Organophosphat-Toxizität?

Key concepts

• Acetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase
• Reversible versus irreversible Hemmung
• Carbamat-Hemmer (Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin)
• Zentral wirkende Hemmer (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin)
• Organophosphor-Hemmer und Enzymalterung
• Indirekte (Acetylcholin-verstärkende) cholinomimetische Wirkung

Mechanisms

Acetylcholinesterase beendet normalerweise die cholinerge Signalübertragung, indem sie Acetylcholin im synaptischen Spalt hydrolysiert. Anticholinesterase-Medikamente besetzen oder modifizieren die aktive Stelle des Enzyms, verlangsamen die Hydrolyse und ermöglichen es Acetylcholin, sich anzusammeln und länger an muskarinischen und nikotinischen Rezeptoren zu wirken. Reversible Hemmer, einschließlich Carbamate wie Neostigmin und zentral penetrierende Wirkstoffe wie Donepezil, dissoziieren im Laufe der Zeit vom Enzym. Irreversible Organophosphor-Hemmer bilden eine kovalente Bindung, die nach einem als Alterung bezeichneten Prozess im Wesentlichen permanent wird und einen verlängerten und potenziell lebensbedrohlichen cholinergen Überschuss hervorruft (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Cholinesterase-Hemmer finden sich in mehreren in der Literatur beschriebenen Bereichen, einschließlich der symptomatischen Behandlung der Alzheimer-Krankheit (Birks, 2006) und der Aufhebung bestimmter neuromuskulärer Blockaden, während derselbe Mechanismus der Organophosphat- und Carbamatvergiftung in der Toxikologie zugrunde liegt (Eddleston et al., 2008). Dieser Eintrag erklärt den gemeinsamen Mechanismus zu Bildungszwecken und ist keine Grundlage für Dosierungs- oder individuelle Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Die akute Organophosphor-Pestizidvergiftung, die durch irreversible Cholinesterase-Hemmung wirkt, wird als eine Hauptursache für Vergiftungstodesfälle weltweit beschrieben, mit einer besonders hohen Belastung in landwirtschaftlichen Regionen von Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (Eddleston et al., 2008).

Evidence & guidelines

Systematische Übersichten befassen sich mit der Klasse der Cholinesterase-Hemmer bei der Alzheimer-Krankheit und untersuchen kognitive und globale Ergebnisse (Birks, 2006), während das Management von Organophosphat-Vergiftungen in klinischen Übersichten zusammengefasst wird (Eddleston et al., 2008). Der zugrunde liegende Mechanismus basiert auf klassischen Arbeiten zur cholinergen Übertragung (Dale, 1934) und ist in Standardwerken der Pharmakologie konsolidiert (Brunton et al., 2018).

History

Physostigmin, ein Alkaloid aus der Kalabarbohne, war der Prototyp des reversiblen Cholinesterase-Hemmers und trug dazu bei, das Konzept der indirekten cholinomimetischen Wirkung zu etablieren. Die Synthese von Organophosphorverbindungen Mitte des 20. Jahrhunderts führte sowohl zu potenten irreversiblen Hemmern, die als Pestizide verwendet wurden, als auch zum toxikologischen Verständnis der cholinergen Krise, während spätere Jahrzehnte zentral wirkende reversible Hemmer hervorbrachten, die für kognitive Störungen untersucht wurden (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).

Debates

Wie klinisch bedeutsam ist der Nutzen von Cholinesterase-Hemmern bei der Alzheimer-Krankheit?

Systematische Übersichten zeigen messbare Effekte auf kognitive und globale Maße, aber das Ausmaß und die klinische Signifikanz des Nutzens, abgewogen gegen Nebenwirkungen, bleiben Gegenstand der fortgesetzten Diskussion in der Literatur.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

Warum werden Cholinesterase-Hemmer als indirekte Cholinomimetika bezeichnet?

Sie aktivieren die cholinergen Rezeptoren nicht selbst; stattdessen blockieren sie das Enzym, das Acetylcholin abbaut, sodass sich das körpereigene Acetylcholin ansammelt und verstärkte cholinerge Effekte hervorruft.

Was ist der Unterschied zwischen reversiblen und irreversiblen Cholinesterase-Hemmern?

Reversible Hemmer binden das Enzym vorübergehend und dissoziieren innerhalb von Minuten bis Stunden, während irreversible Organophosphor-Hemmer eine kovalente Bindung eingehen, die nach der Alterung das Enzym im Wesentlichen dauerhaft inaktiv macht, bis neues Enzym synthetisiert wird.