Ammoniakmetabolisme og urinstofcyklussen

Ammoniak er et neurotoksisk biprodukt af aminosyre- og proteinkatabolismen, som kroppen kontinuerligt skal bortskaffe. Leveren gør dette primært via urinstofcyklussen (ornithin- eller Krebs-Henseleit-cyklussen), som omdanner ammoniak til urinstof til renal udskillelse. Når hepatisk urinstofsynte svigter eller omgås, akkumuleres ammoniak i blodet og kan påvirke hjernen.

Definition

Urinstofcyklussen er den hepatiske vej, der omdanner ammoniak — overvejende hidrørende fra aminosyrekatabolisme og tarm-kvælstof — til urinstof til udskillelse og udgør kroppens primære rute for kvælstofbortskaffelse og ammoniak-detoksifikation.

Scope

Opslaget dækker ammoniakkilderne, trinene og kompartmentopdelingen i urinstofcyklussen, glutaminsyntetasens komplementære rolle i ammoniakhåndtering samt konsekvenserne af nedsat urinstofgenese. Det er en referencebeskrivelse af kvælstofudskillelsens fysiologi. Kliniske syndromer ved hyperammonæmi behandles i opslaget om hepatisk encefalopati.

Core questions

• Hvor stammer cirkulerende ammoniak fra?
• Hvad er trinene i urinstofcyklussen, og hvordan er den kompartmentaliseret i hepatocytten?
• Hvordan anvender lever og muskler glutaminsyntetase til at bufre ammoniak?
• Hvad sker med ammoniak, når hepatisk urinstofsynteser er nedsat eller omgås?

Key concepts

• Ammoniak som kvælstofaffaldsprodukt
• Urinstofcyklus (ornithin-cyklus)
• Mitokondrie- og cytosoltrin i cyklussen
• Carbamoylphosphatsynthetase I
• Glutaminsyntese og ammoniakbuffring
• Periportal kontra perivenøs hepatocyt-zonering
• Portosystemisk shunting
• Hyperammonæmi

Mechanisms

Ammoniak opstår ved deaminering af aminosyrer, ved nedbrydning af glutamin og ved bakteriel tarmmetabolisme af kvælstofholdige substrater, der absorberes i portalblodet (Braissant m.fl., 2013; Rui, 2014). Periportale hepatocytter omdanner ammoniak og bikarbonat-afledt carbamoylphosphat til urinstof via urinstofcyklussen, hvis første trin foregår i mitokondrierne og de øvrige trin i cytosolen, idet ornithin regenereres ved hvert omløb (Krebs og Henseleit, 1932). Perivenøse hepatocytter udgør en højafinitetsreserve ved at inkorporere resterende ammoniak i glutamin via glutaminsyntetase, ligesom skeletmuskulatur optager ammoniak ved at danne glutamin. Når funktionerende levermasse går tabt, eller portalt blod omgår hepatocytter via portosystemiske shunts, undslipper ammoniak detoksifikation og stiger i den systemiske cirkulation, hvorfra det kan passere ind i hjernen og forstyrre astrocyt- og neuronfunktionen.

Clinical relevance

Integriteten af hepatisk urinstofgenese er afgørende for kroppens evne til at holde blodets ammoniakkoncentration lav. Dens svigt forbinder leversygdom og visse arvelige enzymdefekter med forhøjet ammoniak og de neurologiske følger deraf. Dette opslag forklarer den fysiologi, der forbinder kvælstofmetabolisme med klinisk hyperammonæmi, og er ikke grundlag for diagnostik eller behandling af enkeltpersoner.

Evidence & guidelines

Biokemien bag ammoniakhåndtering og dens neurotoksicitet er gennemgået af Braissant og kolleger (2013), og urinstofcyklussens plads i hepatisk metabolisme er beskrevet i standardfysiologiske oversigter (Rui, 2014). Cyklussen selv blev første gang beskrevet af Krebs og Henseleit (1932).

History

Hans Krebs og Kurt Henseleit beskrev ornithin-cyklussen for urinstofformation i 1932 — en af de første metaboliske cyklusser, der blev opklaret, og en milepæl inden for biokemien. Efterfølgende arbejde kortlagde enzymerne, deres kompartmentalisering inden for hepatocytterne og de arvelige urinstofcyklusforstyrrelser, der opstår, når individuelle trin svigter.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Hvorfor er ammoniak farligt?

Ammoniak er neurotoksisk. Når blodniveauerne stiger, kan det passere ind i hjernen og forstyrre astrocytfunktionen, og det er netop derfor, at kroppen kontinuerligt omdanner det til det harmløse, udskillelige molekyle urinstof.

Hvordan kan ammoniak stige, selv når urinstofcyklussens enzymer er intakte?

Ved fremskreden leversygdom kan portalt blod, der bærer tarmstammet ammoniak, omgå funktionerende hepatocytter via portosystemiske shunts, og ammoniakket præsenteres aldrig for urinstofcyklussen til detoksifikation.