Antimykotika, antivirotika a antiparazitika

Tato oblast zahrnuje farmakologii antiinfekčních látek zaměřených proti patogenům jiným než bakteriím: houbám, virům a parazitům. Na rozdíl od antibakteriálních léčiv musí tato léčiva působit na cíle, které jsou buď eukaryotické (a tedy biochemicky blízké lidským buňkám), nebo zcela závislé na aparátu hostitelské buňky (viry), což činí dosažení selektivní toxicity ústřední farmakologickou výzvou této oblasti.

Definition

Antimykotika, antivirotika a antiparazitika jsou antiinfekční léčiva, jejichž cíle se nacházejí v houbových, virových nebo parazitických patogenech, přičemž využívají biochemické rozdíly (nebo enzymy specifické pro patogen) mezi patogenem a hostitelem k dosažení selektivní toxicity.

Scope

Tato oblast seskupuje antimykotickou, antivirotickou a antiparazitickou chemoterapii jako referenční shluk v rámci chemoterapie a antimikrobiálních látek. Orientuje čtenáře v hlavních lékových třídách, jejich molekulárních cílech a problémech rezistence, které odlišují terapii proti eukaryotům a antivirovou terapii od antibakteriální terapie. Podrobné zpracování tříd, mechanismů a rezistence je delegováno na čtyři podřazené tematické uzly. Jedná se o vzdělávací referenční materiál, nikoli o klinické pokyny.

Sub-topics

• Antifungal Classes and Mechanisms
• Antiparasitic Drugs: Malaria and Helminths
• Antiviral Mechanisms and Nucleoside Analogs
• Resistance Mechanisms in Eukaryotic Pathogens

Core questions

• Proč je selektivní toxicita proti houbám, virům a parazitům obtížněji dosažitelná než proti bakteriím?
• Jaké cíle specifické pro patogeny využívají hlavní lékové třídy?
• Jak vzniká léková rezistence odlišně u eukaryotických patogenů a u virů?

Key concepts

• Selektivní toxicita proti eukaryotickým a virovým cílům
• Ergosterol a houbová buňka jako lékové cíle
• Nukleosidové analogy a enzymy kódované viry
• Metabolické dráhy specifické pro patogeny (např. metabolismus hemu a folátu u parazitů)
• Statická versus cidalní aktivita
• Léková rezistence u eukaryotických patogenů a virů
• Latence a závislost na hostiteli jako bariéry k vyléčení

Mechanisms

Protože houby a parazité jsou eukaryoti, léčiva proti nim musí cílit na rysy, které se liší od hostitele: houbový specifický sterol ergosterol a houbovou buněčnou stěnu, nebo na dráhy specifické pro parazity, jako je detoxikace hemu a syntéza folátu. Antivirotika čelí opačnému problému, protože viry mají málo vlastních cílů, takže většina z nich využívá enzymy kódované viry (polymerázy, proteázy, neuraminidázu) nebo kroky v replikačním cyklu specifické pro viry, přičemž opakující se strategií jsou analogy nukleosidů a nukleotidů. Napříč všemi třemi skupinami patogenů, úzký prostor cílů a genetická adaptabilita patogenů činí rezistenci definujícím problémem.

Clinical relevance

Tato léčiva jsou základem pro zvládání invazivních houbových onemocnění, virových infekcí, jako je HIV a hepatitida, a parazitických onemocnění, včetně malárie a helmintóz, které společně představují velkou globální zátěž pro zdraví. Tato oblast vysvětluje, jak jsou tato léčiva klasifikována a jak fungují jako pozadí pro hodnocení důkazů; neposkytuje dávkování ani individuální léčebná doporučení.

Epidemiology

Invazivní houbové infekce způsobují značnou mortalitu, zejména u imunosuprimovaných pacientů, a byly popsány jako nedostatečně uznávaný globální zdravotní problém. Malárie a půdní přenosné helmintózy zůstávají jedněmi z nejrozšířenějších parazitických onemocnění po celém světě a chronické virové infekce postihují velmi velké populace, což společně formuje poptávku po těchto lékových třídách.

History

Účinná neantibakteriální chemoterapie se vyvíjela převážně v druhé polovině dvacátého století: polyenová a azolová antimykotika, první antivirotika s nukleosidovými analogy a nahrazení starších antimalarik terapií založenou na artokininu. Nástup kombinované antiretrovirové terapie a přímě působících antivirotik později transformoval antivirovou oblast, zatímco echinokandiny a novější azoly rozšířily možnosti antimykotik.

Seminal works

• deClercq-2016
• roemer-2014
• white-2014
• brown-2012

Frequently asked questions

Proč je návrh antimykotických a antiparazitických léčiv obtížnější než u antibakteriálních?

Houby a parazité jsou eukaryoti, takže sdílejí velkou část své biochemie s lidskými buňkami; léčiva musí cílit na málo odlišných rysů, což zužuje dostupné cíle a zvyšuje riziko toxicity pro hostitele.

Co spojuje tyto tři skupiny léčiv do jedné oblasti?

Všechny tři působí proti ne-bakteriálním patogenům a sdílejí ústřední problém dosažení selektivní toxicity proti cílům, které jsou buď eukaryotické, nebo závislé na aparátu hostitelské buňky.