Alelická nomenklatura a haplotypizace farmakogenů

Farmakogeny jsou popisovány nikoli jednotlivými variantami, ale pojmenovanými haplotypy — kombinacemi variant dědičně se vyskytujících společně — za použití systému hvězdičkových alel, v němž referenční alela nese označení *1 a každý definovaný variantní haplotyp dostává vlastní číslo. Tato sdílená konvence umožňuje laboratořím, databázím a guidelines jednoznačně odkazovat na tutéž alelu. Toto téma se zaměřuje na to, jak jsou haplotypy farmakogenů definovány, pojmenovávány a sestavovány do diplotypů.

Definition

Alelická nomenklatura pro farmakogeny je standardizované pojmenování haplotypů — souborů sekvenčních variant dědičně se vyskytujících na témže chromosomu — zpravidla ve formě názvu genu následovaného hvězdičkou a číslem (hvězdičková alela); haplotypizace je postup, jímž se určují haplotypy přítomné u daného jedince.

Scope

Téma pokrývá hvězdičkovou nomenklaturu, koncept haplotypu jako souboru společně dědičných variant, postup haplotypizace a určování diplotypu z genotypových dat a roli kurátorských nomenklaturních zdrojů pro zachování konzistentnosti definic alel. Jde o referenční materiál k názvoslovným konvencím; heslo neposkytuje doporučení pro konkrétní léčiva.

Core questions

• Co je haplotyp a jak se liší od jednotlivé varianty?
• Jak hvězdičkový systém pojmenovává haplotypy farmakogenů?
• Jak se diplotyp jedince určuje z genotypových dat?
• Proč je sdílená, kurátorsky spravovaná nomenklatura nezbytná napříč laboratořemi a databázemi?

Key concepts

• Haplotyp (soubor společně dědičných variant)
• Hvězdičková nomenklatura alel
• Referenční alela (*1) a definované variantní alely
• Diplotyp (dvojice haplotypů)
• Fázování haplotypu a určování diplotypu
• Kurátorské zdroje pro definice alel

Mechanisms

Haplotyp farmakogenu je definován jednou nebo více sekvenčními variantami, které se na chromosomu vyskytují společně; každý odlišný, uznaný haplotyp dostává označení hvězdičkové alely, přičemž *1 konvenčně označuje referenční alelu (s normální funkcí). Určení diplotypu jedince znamená identifikaci dvou haplotypů, které nese; to vyžaduje zjistit, které varianty leží na témže chromosomu (fázování) — přímočaré tehdy, kdy varianty jednoznačně definují alelu, ale složitější v případě, kdy je třeba společně posoudit více variant. Kurátorské databáze spravují definice tak, aby tatáž hvězdičková alela znamenala tentýž soubor variant kdekoli, kde je použita, a každou alelu bylo možné propojit s přiřazenou funkcí.

Clinical relevance

Konzistentní alelická nomenklatura je základem umožňujícím reprodukovatelnou predikci metabolizátorového fenotypu a aplikaci guidelines pro genové interakce s léčivy, neboť fenotypové určení závisí na správné identifikaci přítomných haplotypů. Jako referenční obsah toto téma vysvětluje systém pojmenování a haplotypizace; neposkytuje preskripční pokyny, které přísluší validovaným klinickým guidelines uplatňovaným kvalifikovanými klinickými pracovníky.

Epidemiology

Soubor pozorovaných haplotypů a jejich frekvence se liší mezi ancestrálními populacemi; některé hvězdičkové alely jsou v jedné populaci časté, v jiné vzácné. Rozsáhlé nomenklaturní zdroje si kladou za cíl zachytit tuto diverzitu tak, aby haplotypizace byla přesná napříč skupinami.

History

Hvězdičkové označování alel vzniklo v souvislosti s enzymy cytochromu P450 a bylo po léta spravováno prostřednictvím specializovaných stránek nomenklaturní alel. V roce 2018 přešla péče o nomenklaturu lidských alel CYP na konsorcium PharmVar (Pharmacogene Variation Consortium), které nyní slouží jako centrální, verzovaný repozitář definic haplotypů farmakogenů a spolupracuje se znalostními zdroji, jako je PharmGKB.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

Co znamená hvězdičková alela jako CYP2C19*2?

Jde o pojmenovaný haplotyp: definovanou kombinaci sekvenčních variant v genu CYP2C19, která byla katalogizována, označena číslem a přiřazena k funkci — díky tomu na ni mohou laboratoře i guidelines odkazovat konzistentně.

Proč vyžaduje haplotypizace více než jen přečtení jednotlivých variant?

Protože alela je definována tím, které varianty jsou dědičně přenášeny společně na témže chromosomu, může určení haplotypu vyžadovat fázování — zjištění přítomné kombinace — spíše než pouhý výčet každé varianty izolovaně.