Alelická heterogenita u genetických onemocnění

Alelická heterogenita je jev, při němž může řada různých mutací ve stejném genu každá samostatně způsobit totéž (nebo příbuzné) onemocnění. Znamená to, že jeden chorobný gen může u postižených jedinců nést stovky či tisíce různých patogenních variant.

Definition

Alelická heterogenita je výskyt více různých alelických variant způsobujících onemocnění na jednom lokusu, takže různí postižení jedinci mohou nést různé mutace ve stejném genu, přičemž se u nich projevuje totéž onemocnění.

Scope

Heslo odlišuje alelickou heterogenitu (různé mutace v jednom genu) od lokusové heterogenity (mutace v různých genech způsobující jedno onemocnění), vysvětluje její příčiny a uvádí důsledky pro genetické testování a vztahy genotyp–fenotyp. Jde o koncepční téma v rámci monogenních onemocnění; heslo nepředstavuje klinické doporučení.

Core questions

• Jak může mnoho různých mutací v jednom genu způsobovat totéž onemocnění?
• Jak se alelická heterogenita liší od lokusové heterogenity?
• Jaké důsledky má alelická heterogenita pro strategii genetického testování?
• Jak komplikuje korelace genotypu a fenotypu?

Key concepts

• Více patogenních alel na jednom lokusu
• Časté versus privátní (vzácné) varianty
• Složená heterozygozita
• Odlišení od lokusové heterogenity
• Důsledky pro metody detekce variant

Mechanisms

Protože mnoho různých sekvenčních změn v genu může narušit jeho produkt, jeden chorobný gen v populaci typicky akumuluje široké spektrum patogenních alel — některé časté a mnohé vzácné nebo privátní pro jednotlivé rodiny. Genetická analýza cystické fibrózy provedená Keremem a spolupracovníky prokázala jednu častou alelu CFTR vedle důkazů o dalších variantách a stala se standardní ilustrací alelické heterogenity. Funkční třída každé alely (ztráta funkce, dominantně negativní, zisk funkce) — jak ji konceptualizoval Wilkie — pomáhá vysvětlit, proč různé alely téhož genu mohou vyústit v podobný fenotyp, nebo naopak produkovat odlišné fenotypy. Alelická heterogenita vysvětluje i složenou heterozygozitu, kdy postižený jedinec nese dvě různé mutantní alely téhož genu.

Clinical relevance

Alelická heterogenita je důvodem, proč komplexní testování chorobného genu obvykle vyžaduje sekvenování celého genu spíše než ověřování jedné varianty, a proč musí interpretace variant zohledňovat mnoho možných změn. Téma je zde popsáno za účelem vysvětlení složitosti chorobných genů a není podkladem pro volbu testů ani pro management konkrétního jedince.

History

Jak byly od konce 80. let 20. století sekvenovány chorobné geny, ukázalo se, že většina z nich nese mnoho různých patogenních variant, nikoli jedinou rekurentní mutaci. Cystická fibróza byla raným a vlivným příkladem; katalogizace alelických variant v databázích jako OMIM a lokusově specifických databázích ustavila alelickou heterogenitu jako typický rys monogenních onemocnění.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Jaký je rozdíl mezi alelickou a lokusovou heterogenitou?

Alelická heterogenita znamená, že onemocnění způsobují různé mutace uvnitř téhož genu; lokusová heterogenita znamená, že mutace v různých genech způsobují totéž klinické onemocnění.

Proč má alelická heterogenita význam pro genetické testování?

Pokud může gen nést mnoho různých patogenních variant, vyhledávání jedné specifické mutace může přehlédnout příčinu onemocnění, a proto bývá nutné vyšetřit celý gen.