Rizikovost závislá na věku a pohlaví

Mnohá genetická rizika nejsou pevně daná, ale závisejí na věku a pohlaví. Projevuje-li porucha neúplnou nebo věkově podmíněnou penetranci, mění se pravděpodobnost, že ohrožená osoba je nosičem — a zda již onemocněla — v průběhu procházení bezpříznakovým věkovým rozmezím nástupu nemoci; některé stavy se navíc projevují odlišně nebo nesou různá celoživotní rizika u mužů a žen.

Definition

Rizika závislá na věku a pohlaví jsou pravděpodobnosti recidivy nebo nástupu choroby, které se liší v závislosti na věku konzultanta (prostřednictvím věkově podmíněné penetrance) a pohlaví (prostřednictvím na pohlaví vázané nebo pohlavím ovlivněné exprese), a jsou zahrnuty jako podmínkové výrazy do výpočtu rizika.

Scope

Tato položka se zabývá věkově podmíněnou penetrancí, využitím křivek liability nebo přežití k aktualizaci rizika s přibývajícím věkem a na pohlaví závislou expresí a rizikovostí. Vysvětluje, jak tyto faktory vstupují do Bayesovského výpočtu opakování. Jde o metodologický referenční zdroj, nikoli o individualizované poradenství ohledně rizika.

Core questions

• Jak snižuje bezpříznakové přetrvání části rizikového věkového rozmezí pravděpodobnost nosičství dané osoby?
• Jak jsou křivky věku nástupu (penetrance) využívány jako podmínkové pravděpodobnosti?
• Kdy a proč se genetická rizika liší mezi pohlavími?

Key concepts

• Neúplná penetrance
• Věkově podmíněná penetrance
• Křivky věku nástupu
• Podmínková pravděpodobnost odvozená z aktuálního věku
• Pohlavně omezená a pohlavím ovlivněná exprese
• Celoživotní riziko oproti aktuálnímu riziku

Mechanisms

U věkově podmíněné poruchy roste pravděpodobnost, že nosič genu projeví onemocnění, s věkem podél penetrační křivky. Ohrožený příbuzný, který zůstává v daném věku bezpříznakový, je proto méně pravděpodobným nosičem než v době narození; tato pravděpodobnost se zadává jako podmínková pravděpodobnost do Bayesovské tabulky a snižuje posteriorní riziko nosičství s přibývajícím věkem. Pohlaví vstupuje dvěma způsoby: některé stavy se projevují pouze u jednoho pohlaví (pohlavně omezené) nebo snadněji u jednoho pohlaví (pohlavím ovlivněné), a některé nesou různá celoživotní rizika podle pohlaví, takže stejný genotyp vede k různým pravděpodobnostem pro muže a ženu.

Clinical relevance

Zohlednění věku a pohlaví zabraňuje jak nadhodnocení, tak podhodnocení rizika; klinici hodnotící citované číslo by měli znát věkové a pohlavní předpoklady, ze kterých vychází. Tato položka popisuje způsob modelování těchto faktorů; jde o referenční materiál, nikoli o základ pro individuální screening nebo rozhodnutí týkající se reprodukce.

Epidemiology

Věkově podmíněná penetrance je výrazná u Mendelovských poruch s nástupem v dospělosti, jako je Huntingtonova choroba a mnohé hereditární nádorové syndromy, kde se celoživotní riziko kumuluje v průběhu desetiletí. Pohlavně podmíněné rozdíly se projevují u stavů vázaných na chromosom X a u pohlavně omezených nebo hormonálně ovlivněných fenotypů; publikované odhady penetrance se liší v závislosti na studii a způsobu záchytu.

History

Potřeba aktualizovat riziko s věkem byla rozpoznána v počátcích poradenství pro choroby s pozdním nástupem, kde se bezpříznakoví ohrožení příbuzní zřetelně liší od novorozenců. Data o věku nástupu byla formalizována do penetračních křivek užívaných jako podmínkové pravděpodobnosti a rozsáhlé kohortové studie nosičů později zpřesnily věkově a pohlavně specifické odhady rizika u hereditárních nádorových syndromů, čímž se ostřily hodnoty využívané v poradenství.

Key figures

• Ian Young
• Peter Harper

Seminal works

• young-2007
• harper-2010

Frequently asked questions

Proč klesá pravděpodobnost nosičství ohrožené osoby s přibývajícím věkem bez příznaků?

U věkově podmíněné poruchy se u skutečného nosiče s věkem stále pravděpodobněji projeví daný stav, takže bezpříznakové přetrvání části věkového rozmezí nástupu je důkazem — zahrnutým prostřednictvím Bayesova teorému — že daná osoba pravděpodobně nosičem není.

Proč se genetické riziko může lišit u mužů a žen?

Některé stavy se projevují pouze u jednoho pohlaví nebo u něj výrazněji, a některé nesou různá celoživotní rizika podle pohlaví, takže stejný genotyp se může promítat do různých pravděpodobností v závislosti na pohlaví konzultanta.