টোপোইসোমারেজ ইনহিবিটরস: কার্যপ্রণালী ও শ্রেণিবিভাগ

টোপোইসোমারেজ ইনহিবিটরস হলো অ্যান্টিনিওপ্লাস্টিক ও অ্যান্টিমাইক্রোবিয়াল এজেন্ট যা টোপোইসোমারেজ এনজাইমগুলির উপর কাজ করে। এই এনজাইমগুলি ডিএনএ-এর অতি-কুণ্ডলী (supercoiling) এবং জট (entanglement) নিয়ন্ত্রণ করে। এই এনজাইমগুলির কার্যকারিতায় হস্তক্ষেপ করে, এই ঔষধগুলি বিভাজনরত কোষগুলিতে ডিএনএ-এর রুটিন প্রক্রিয়াকরণকে মারাত্মক ডিএনএ ক্ষতির কারণ করে তোলে।

Definition

টোপোইসোমারেজ ইনহিবিটরস হলো এমন ঔষধ যা ডিএনএ টোপোইসোমারেজের অনুঘটক চক্রকে বাধা দেয় — হয় ক্ষণস্থায়ী এনজাইম-ডিএনএ কোভ্যালেন্ট ইন্টারমিডিয়েটকে স্থিতিশীল করে যাতে এটি একটি ডিএনএ ব্রেক হয়ে যায় (পয়জন) অথবা এনজাইমকে তার বিক্রিয়া সম্পন্ন করতে বাধা দিয়ে (ক্যাটালিটিক ইনহিবিটরস)।

Scope

এই বিষয়টিতে টোপোইসোমারেজ এনজাইমগুলির কাজ, টোপোইসোমারেজ I এবং টোপোইসোমারেজ II এর মধ্যে মূল পার্থক্য, এবং পয়জন (যা এনজাইমকে ডিএনএ-তে আটকে রাখে) ও ক্যাটালিটিক ইনহিবিটরস (যা এনজাইম টার্নওভারকে আটকে রাখে কিন্তু আটকে রাখে না) এর মধ্যে কার্যপ্রণালীগত বিভাজন আলোচনা করা হয়েছে। এটি একটি কার্যপ্রণালী-ও-শ্রেণিবিভাগ নির্দেশিকা, কোনো ক্লিনিকাল প্রেসক্রাইবিং গাইড নয়।

Core questions

• প্রতিলিপিকরণ (replication) এবং প্রতিলিপন (transcription) চলাকালীন টোপোইসোমারেজগুলি কী ধরনের টপোলজিক্যাল সমস্যা সমাধান করে?
• একটি টোপোইসোমারেজ পয়জন একটি ক্যাটালিটিক ইনহিবিটর থেকে কার্যপ্রণালীগতভাবে কীভাবে ভিন্ন?
• ক্লিভেজ কমপ্লেক্সকে আটকে রাখা কোষের মৃত্যুর কারণ হয় কেন?
• ড্রাগ টার্গেট হিসাবে টাইপ I এবং টাইপ II টোপোইসোমারেজগুলির মধ্যে পার্থক্য কী?

Key concepts

• ডিএনএ সুপারকয়লিং এবং টপোলজি
• টাইপ I টোপোইসোমারেজ (একক-স্ট্র্যান্ড ব্রেক)
• টাইপ II টোপোইসোমারেজ (দ্বৈত-স্ট্র্যান্ড ব্রেক, ATP-নির্ভর)
• ক্লিভেজ কমপ্লেক্স
• টোপোইসোমারেজ পয়জন
• ক্যাটালিটিক (নন-পয়জন) ইনহিবিটর
• আটকে থাকা কমপ্লেক্সের সাথে প্রতিলিপিকরণ/প্রতিলিপন সংঘর্ষ

Key theories

ইন্টারফেসিয়াল পয়জনিং (ক্লিভেজ-কমপ্লেক্স স্থিতিশীলকরণ)

অনেক টোপোইসোমারেজ ইনহিবিটরস সক্রিয় স্থানকে বাধা না দিয়ে ক্ষণস্থায়ী ক্লিভেজ কমপ্লেক্সের এনজাইম-ডিএনএ ইন্টারফেসে প্রবেশ করে, যা কাটা ডিএনএ-এর পুনরায় সংযোগ (religation) প্রতিরোধ করে; স্থায়ী প্রোটিন-সংযুক্ত ব্রেক, যা প্রতিলিপিকরণ বা প্রতিলিপন দ্বারা সম্মুখীন হয়, তা মারাত্মক ক্ষততে পরিণত হয়।

Mechanisms

টোপোইসোমারেজগুলি টরসোনাল স্ট্রেস উপশম করে এবং ডিএনএ-এর জট ছাড়ায় একটি স্ট্র্যান্ড (টাইপ I) বা উভয় স্ট্র্যান্ড (টাইপ II) ক্ষণস্থায়ীভাবে কেটে এবং পুনরায় সিল করার আগে ডিএনএ-কে ব্রেকের মধ্য দিয়ে অতিক্রম করিয়ে (Wang, 2002)। এই চক্র চলাকালীন এনজাইমটি একটি কোভ্যালেন্ট ইন্টারমিডিয়েটের মাধ্যমে ডিএনএ-এর সাথে সংক্ষিপ্তভাবে আবদ্ধ থাকে। ক্যামটোথেসিন (টোপোইসোমারেজ I-এর উপর ক্রিয়াশীল) এবং অনেক অ্যানথ্রাসাইক্লিন ও ইপিপোডোফাইলোটক্সিন (টোপোইসোমারেজ II-এর উপর ক্রিয়াশীল) এর মতো পয়জনগুলি এই ইন্টারমিডিয়েট, ক্লিভেজ কমপ্লেক্সকে স্থিতিশীল করে, যাতে কাটা অংশটি পুনরায় সিল না হয়; যখন একটি প্রতিলিপিকরণ ফর্ক বা প্রতিলিপন যন্ত্র আটকে থাকা কমপ্লেক্সের সাথে সংঘর্ষে লিপ্ত হয়, তখন এর ফলস্বরূপ একটি ডিএনএ ব্রেক হয় যা ক্ষতির প্রতিক্রিয়া এবং কোষের মৃত্যু সক্রিয় করে (Pommier, 2006; Nitiss, 2009)। ক্যাটালিটিক ইনহিবিটরস, এর বিপরীতে, চক্রের অন্যান্য ধাপে (যেমন টাইপ II এনজাইমগুলির জন্য ATP বাইন্ডিং) হস্তক্ষেপ করে এবং আটকে থাকা ব্রেক তৈরি না করেই এনজাইমের কার্যকলাপ দমন করে (Nitiss, 2009)।

Clinical relevance

টোপোইসোমারেজ ইনহিবিটরস ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত সাইটোটক্সিক অ্যান্টিক্যান্সার ড্রাগ, এবং পয়জন-বনাম-ক্যাটালিটিক-ইনহিবিটর পার্থক্য তাদের বিভিন্ন কার্যকলাপ এবং বিষাক্ততার প্রোফাইল ব্যাখ্যা করতে সাহায্য করে। এই এন্ট্রিটি একটি কার্যপ্রণালীগত রেফারেন্স যা এই শ্রেণির কার্যপদ্ধতি বর্ণনা করে; এটি ডোজ বা ব্যক্তিগতকৃত থেরাপির উৎস নয়।

Evidence & guidelines

এখানে বর্ণিত কার্যপ্রণালীগত বিবরণ টোপোইসোমারেজ জীববিজ্ঞান এবং লক্ষ্যবস্তু নির্ধারণের উপর প্রামাণিক আণবিক ও ফার্মাকোলজিক্যাল পর্যালোচনা থেকে নেওয়া হয়েছে (Wang, 2002; Pommier, 2006; Nitiss, 2009)। নির্দিষ্ট এজেন্টগুলির জন্য ক্লিনিকাল ইঙ্গিতগুলি এই কার্যপ্রণালী বিষয়টির পরিবর্তে স্বতন্ত্র ড্রাগগুলির স্তরে সম্বোধন করা অনকোলজি নির্দেশিকা অনুসরণ করে।

History

টোপোইসোমারেজগুলি অপরিহার্য, ড্রাগযোগ্য এনজাইম এই স্বীকৃতি জেমস ওয়াং-এর তাদের সেলুলার ভূমিকা চিহ্নিতকরণের পরে আসে, এবং পরবর্তীকালে ক্যামটোথেসিনের মতো এজেন্টগুলি ডিএনএ-তে এনজাইমকে আটকে রেখে কাজ করে এই প্রদর্শনী সাইটোটক্সিক কার্যকলাপকে সাধারণ বাধা দেওয়ার পরিবর্তে 'পয়জনিং' হিসাবে পুনরায় সংজ্ঞায়িত করে (Wang, 2002; Pommier, 2006)।

Key figures

• James C. Wang
• Yves Pommier
• John L. Nitiss

Seminal works

• pommier-2006
• nitiss-2009
• wang-2002

Frequently asked questions

একটি টোপোইসোমারেজ পয়জন এবং একটি ক্যাটালিটিক ইনহিবিটরের মধ্যে পার্থক্য কী?

একটি পয়জন এনজাইম-ডিএনএ ক্লিভেজ কমপ্লেক্সকে স্থিতিশীল করে যাতে ডিএনএ ব্রেকটি পুনরায় সিল না হয়, এনজাইমকে ডিএনএ ক্ষতির উৎসে পরিণত করে; একটি ক্যাটালিটিক ইনহিবিটর ডিএনএ-তে এনজাইমকে আটকে না রেখেই তার কার্যকলাপকে বাধা দেয়, তাই এটি সরাসরি ব্রেক তৈরি না করেই কার্যকারিতা দমন করে।

টোপোইসোমারেজ I এবং II কে কেন পৃথক ড্রাগ টার্গেট হিসাবে বিবেচনা করা হয়?

টাইপ I এনজাইমগুলি একটি একক ডিএনএ স্ট্র্যান্ড কাটে এবং ATP-নিরপেক্ষ, যখন টাইপ II এনজাইমগুলি উভয় স্ট্র্যান্ড কাটে এবং ATP ব্যবহার করে; তাদের ভিন্ন বিক্রিয়া প্রক্রিয়াগুলির অর্থ হলো প্রতিটি এনজাইমকে লক্ষ্য করে স্বতন্ত্র ড্রাগ শ্রেণি রয়েছে, যা কোষের উপর ভিন্ন প্রভাব ফেলে।