ডিএনএ গাইরেজ এবং টোপোইসোমারেজ IV লক্ষ্যকরণ

ফ্লুরোকুইনোলোনস তাদের ব্যাকটেরিয়া-নাশক কার্যকলাপ দুটি ব্যাকটেরিয়াল এনজাইমের কাছে ঋণী: ডিএনএ গাইরেজ, যা রেপ্লিকেশন ফর্কের সামনে নেতিবাচক সুপারকয়েল তৈরি করে, এবং টোপোইসোমারেজ IV, যা রেপ্লিকেশনের পরে কন্যা ক্রোমোজোমগুলিকে আলাদা করে (ডিক্যাটেনেট করে)। উভয়ই টাইপ II টোপোইসোমারেজ যা ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ কাটে এবং পুনরায় সংযুক্ত করে, এবং উভয়ই মানুষের কোষে এই নির্দিষ্ট রূপে অনুপস্থিত, যা তাদের নির্বাচনী অ্যান্টিব্যাকটেরিয়াল লক্ষ্যবস্তু করে তোলে।

Definition

ডিএনএ গাইরেজ এবং টোপোইসোমারেজ IV হল অপরিহার্য ব্যাকটেরিয়াল টাইপ II টোপোইসোমারেজ যা একটি ডিএনএ ডুপ্লেক্সকে অন্যটির একটি ক্ষণস্থায়ী ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকের মধ্য দিয়ে অতিক্রম করায়; ফ্লুরোকুইনোলোন লক্ষ্যকরণ বলতে ড্রাগ বাইন্ডিংকে বোঝায় যা এই এনজাইমগুলিকে ক্লিভড ডিএনএতে স্থিতিশীল করে, রেপ্লিকেশনকে বাধা দেয় এবং ব্যাকটেরিয়াকে মেরে ফেলে।

Scope

এই ভুক্তিটি ফ্লুরোকুইনোলোনসের দুটি টাইপ II টোপোইসোমারেজ লক্ষ্যবস্তু, কীভাবে সুপারকয়েলিং এবং ডিক্যাটেনেশন তাদের অপরিহার্য করে তোলে, কীভাবে ওষুধগুলি তাদের ক্লিভড ডিএনএতে আটকে রাখে, মানব টোপোইসোমারেজের উপর নির্বাচনশীলতার ভিত্তি এবং কীভাবে লক্ষ্যবস্তু মিউটেশন প্রতিরোধ ক্ষমতা প্রদান করে তা বর্ণনা করে। এটি একটি রেফারেন্স-শিক্ষামূলক, প্রেসক্রিপশন নির্দেশিকা নয়।

Core questions

• ডিএনএ গাইরেজ এবং টোপোইসোমারেজ IV কোন স্বতন্ত্র কোষীয় ভূমিকা পালন করে?
• কেন গাইরেজ প্রায়শই গ্রাম-নেগেটিভ ব্যাকটেরিয়ায় প্রাথমিক লক্ষ্য এবং অনেক গ্রাম-পজিটিভ ব্যাকটেরিয়ায় টোপোইসোমারেজ IV?
• ক্লিভড ডিএনএতে একটি টাইপ II টোপোইসোমারেজকে আটকে রাখা কীভাবে মারাত্মক ক্ষতি করে?
• gyrA/gyrB এবং parC/parE-তে মিউটেশনগুলি কীভাবে লক্ষ্য-ভিত্তিক প্রতিরোধ ক্ষমতা তৈরি করে?

Key concepts

• ডিএনএ গাইরেজ (নেতিবাচক সুপারকয়েলিং)
• টোপোইসোমারেজ IV (ডিক্যাটেনেশন)
• টাইপ II টোপোইসোমারেজ ডাবল-স্ট্র্যান্ড প্যাসেজ
• কুইনোলোন-প্রতিরোধ-নির্ধারক অঞ্চল (QRDR)
• প্রাথমিক বনাম মাধ্যমিক লক্ষ্য
• মানব টোপোইসোমারেজ II এর উপর নির্বাচনী বিষাক্ততা
• gyrA/gyrB এবং parC/parE মিউটেশন

Mechanisms

টাইপ II টোপোইসোমারেজগুলি একটি ডুপ্লেক্সে একটি ক্ষণস্থায়ী ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক তৈরি করে, এর মধ্য দিয়ে একটি দ্বিতীয় ডুপ্লেক্স অতিক্রম করিয়ে এবং ব্রেকটি পুনরায় সংযুক্ত করে ডিএনএ টপোলজিকে উপশম করে এবং পরিচালনা করে। ডিএনএ গাইরেজ অনন্যভাবে রেপ্লিকেশন এবং ট্রান্সক্রিপশনের জন্য প্রয়োজনীয় নেতিবাচক সুপারকয়েল তৈরি করে, যখন টোপোইসোমারেজ IV প্রধানত আন্তঃসংযুক্ত কন্যা ক্রোমোজোমগুলিকে ডিক্যাটেনেট করে যাতে কোষ বিভাজন সম্পূর্ণ হতে পারে (Drlica & Zhao, 1997)। ফ্লুরোকুইনোলোনগুলি এনজাইম-ডিএনএ কমপ্লেক্সকে তার ক্লিভড অবস্থায় আবদ্ধ করে, এটিকে স্থিতিশীল করে এবং অপরিহার্য এনজাইমটিকে ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকের উৎপাদকে রূপান্তরিত করে; এই 'টোপোইসোমারেজ বিষক্রিয়া' যান্ত্রিকভাবে কীভাবে নির্দিষ্ট ক্যান্সার-বিরোধী ওষুধগুলি মানব টোপোইসোমারেজগুলিকে বিষাক্ত করে তার সমান্তরাল, যদিও ব্যাকটেরিয়াল এনজাইমগুলি নির্বাচনশীলতার অনুমতি দেওয়ার জন্য যথেষ্ট ভিন্ন (Pommier et al., 2010)। কোন এনজাইমটি প্রাথমিক মারাত্মক লক্ষ্য তা জীব এবং ড্রাগ অনুসারে পরিবর্তিত হয়, যা বর্ণালী পার্থক্য ব্যাখ্যা করতে সহায়তা করে। gyrA/gyrB এবং parC/parE এর কুইনোলোন-প্রতিরোধ-নির্ধারক অঞ্চলে ক্লাস্টার করা মিউটেশনগুলি ড্রাগ বাইন্ডিং হ্রাস করে এবং প্রতিরোধের একটি প্রধান কারণ (Ruiz, 2003; Hooper, 1999)।

Clinical relevance

কারণ গাইরেজ এবং টোপোইসোমারেজ IV অপরিহার্য এবং মানব টোপোইসোমারেজ থেকে গঠনগতভাবে স্বতন্ত্র, তারা ফ্লুরোকুইনোলোন অ্যান্টিব্যাকটেরিয়াল ক্রিয়াকলাপের জন্য নির্বাচনী ভিত্তি প্রদান করে, এবং লক্ষ্য মিউটেশনগুলি ক্লিনিক্যালি পর্যবেক্ষণ করা প্রতিরোধের বেশিরভাগই ব্যাখ্যা করে। এটি শ্রেণী এবং প্রতিরোধ বোঝার জন্য যান্ত্রিক পটভূমি; এটি চিকিৎসা বা প্রেসক্রিপশন পরামর্শ নয়।

Evidence & guidelines

এনজাইমোলজি এবং দ্বৈত-লক্ষ্য মডেলটি মৌলিক পর্যালোচনাগুলিতে (Drlica & Zhao, 1997), অ্যান্টিব্যাকটেরিয়াল এবং ক্যান্সার-বিরোধী এজেন্টগুলির মধ্যে তুলনামূলক পর্যালোচনাগুলিতে টোপোইসোমারেজ-বিষক্রিয়া কাঠামো (Pommier et al., 2010), এবং প্রতিরোধ প্রক্রিয়াগুলি নিবেদিত পর্যালোচনাগুলিতে (Ruiz, 2003; Hooper, 1999) বর্ণিত হয়েছে। এগুলি যান্ত্রিক রেফারেন্স, ক্লিনিকাল নির্দেশিকা নয়।

History

ডিএনএ গাইরেজ 1970-এর দশকের মাঝামাঝি সময়ে ডিএনএ সুপারকয়েল করে এমন এনজাইম হিসাবে চিহ্নিত হয়েছিল এবং শীঘ্রই নালিডিক্সিক অ্যাসিড এবং এর উত্তরসূরিদের লক্ষ্য হিসাবে স্বীকৃত হয়েছিল। টোপোইসোমারেজ IV পরে চিহ্নিত হয়েছিল এবং একটি দ্বিতীয় কুইনোলোন লক্ষ্য হিসাবে দেখানো হয়েছিল, একক-লক্ষ্য চিত্রটিকে দ্বৈত-লক্ষ্য মডেলে পরিমার্জন করে যা এখন ফ্লুরোকুইনোলোন ফার্মাকোলজি এবং প্রতিরোধকে ফ্রেম করে।

Key figures

• Karl Drlica
• Yves Pommier
• David C. Hooper
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• drlica-zhao-1997
• pommier-2010

Frequently asked questions

ডিএনএ গাইরেজ এবং টোপোইসোমারেজ IV এর মধ্যে পার্থক্য কী?

উভয়ই ব্যাকটেরিয়াল টাইপ II টোপোইসোমারেজ, তবে গাইরেজ প্রধানত রেপ্লিকেশন এবং ট্রান্সক্রিপশনে সহায়তা করার জন্য নেতিবাচক সুপারকয়েল তৈরি করে, যেখানে টোপোইসোমারেজ IV প্রধানত রেপ্লিকেশনের পরে আন্তঃসংযুক্ত কন্যা ক্রোমোজোমগুলিকে আলাদা করে। ফ্লুরোকুইনোলোন উভয়টিতেই কাজ করতে পারে।

কেন ফ্লুরোকুইনোলোনগুলি মানব টোপোইসোমারেজগুলিকে সমানভাবে বিষাক্ত করে না?

মানব কোষগুলি সম্পর্কিত টাইপ II টোপোইসোমারেজ ব্যবহার করে, তবে ব্যাকটেরিয়াল এনজাইমগুলি গঠনে যথেষ্ট ভিন্ন যে ফ্লুরোকুইনোলোনগুলি তাদের সাথে অনেক বেশি আগ্রহের সাথে আবদ্ধ হয়, যা তাদের অ্যান্টিব্যাকটেরিয়াল ক্রিয়াকলাপের অন্তর্নিহিত নির্বাচনশীলতা প্রদান করে। এই নির্বাচনশীলতা আপেক্ষিক, পরম নয়।