Агонизъм, антагонизъм и частичен агонизъм

Лекарствата, свързващи се с един и същ рецептор, могат да действат по противоположни начини. Агонистът активира рецептора и предизвиква отговор; антагонистът се свързва без да го активира и блокира действието на агонистите; частичният агонист активира рецептора, но може да произведе само субмаксимален отговор дори при пълно заемане. Тези категории, заедно с инверсния агонизъм, класифицират лекарствата по това какво прави тяхното свързване с рецепторната активност.

Definition

Агонистът се свързва и активира рецептора, за да предизвика отговор; антагонистът се свързва без да активира и намалява ефекта на агонистите; частичният агонист се свързва и активира рецептора, но дава само субмаксимален максимален ефект; инверсният агонист намалява конститутивната (независима от агониста) рецепторна активност под изходното ниво.

Scope

Темата дефинира пълния, частичния и инверсния агонизъм, конкурентния и неконкурентния антагонизъм, обяснява молекулярната основа на всеки от тях чрез афинитет и ефикасност и очертава как се проявяват върху концентрационно-ефектните криви. Тя е справочна и образователна тема и не препоръчва конкретни средства или лечения.

Core questions

• Какво разграничава агониста, антагониста и частичния агонист на молекулярно ниво?
• Как се различават конкурентният и неконкурентният (и обратимият спрямо необратимия) антагонизъм?
• Защо частичният агонист може да действа като антагонист в присъствие на пълен агонист?
• Какво е инверсен агонист и какво предполага той за конститутивната рецепторна активност?

Key concepts

• Пълен агонист
• Частичен агонист
• Антагонист (конкурентен и неконкурентен)
• Обратим спрямо необратим антагонизъм
• Инверсен агонист и конститутивна активност
• Преодолима спрямо непреодолима блокада
• Пристрастен агонизъм (функционална селективност)
• Анализ на Шилд

Key theories

Двусъстоянен (и разширен) модел на рецептора

Рецепторите се моделират като намиращи се в равновесие между неактивна и активна конформация; агонистите предпочитано се свързват и стабилизират активното състояние, антагонистите се свързват без изместване на равновесието, частичните агонисти го изместват непълно, а инверсните агонисти стабилизират неактивното състояние, отчитайки целия спектър на лигандна ефикасност, включително ефектите върху конститутивната активност.

Операционна класификация на агонизма

Операционният модел на Блек и Леф изразява агонистичното поведение чрез афинитет и трансдукторен (ефикасност) термин, така че пълният агонизъм, частичният агонизъм и антагонизмът се явяват като континуум от стойности на ефикасността, а не като строго разделени категории.

Mechanisms

Лигандите на рецептора се различават по ефикасност. Пълният агонист притежава висока ефикасност и стабилизира активната рецепторна конформация, произвеждайки максималния тъканен отговор; частичният агонист притежава средна ефикасност и не може да произведе максималния отговор дори при пълно заемане, поради което в присъствие на пълен агонист намалява общия ефект и се държи като частичен антагонист. Конкурентният антагонист се свързва обратимо на същото място, притежава нулева ефикасност и измества концентрационно-ефектната крива на агониста надясно по преодолим начин (основата на анализа на Шилд); неконкурентният или необратимият антагонист потиска максималния отговор. Инверсният агонист намалява рецепторната активност под конститутивното изходно ниво. Признаването на пристрастения агонизъм, при който лигандът активира едни низходящи пътища (например G-протеин спрямо арестин-сигнализиране) повече от други, усъвършенства простата дихотомия агонист-антагонист. Стандартизирани дефиниции на тези термини се поддържат от международната фармакологична номенклатура.

Clinical relevance

Класифицирането на лекарство като агонист, антагонист, частичен агонист или инверсен агонист описва как то ще модифицира активността на своята цел спрямо ендогенното сигнализиране — например дали имитира, блокира или частично замества естествен медиатор. Тази тема е концептуална и образователна и не предоставя насоки за избор или дозиране на такива лекарства.

Evidence & guidelines

Комитетът на IUPHAR по номенклатура на рецепторите и класификация на лекарствата дефинира агонист, частичен агонист, инверсен агонист и антагонист, както и символите, използвани при анализ на антагонистичната сила (като pA2), осигурявайки стандартизираната терминология за класифициране на лекарственото действие върху рецепторите.

History

Арийенс (вътрешна активност) и Стефенсън (ефикасност) в десетилетието на 50-те години на XX век осигуриха концептуалната основа за разграничаване на пълните от частичните агонисти и от антагонистите. Шилд разработи количествения анализ на конкурентния антагонизъм, а работата на Блек върху рецепторните антагонисти демонстрира терапевтичното значение на селективната блокада. По-сетнешното откритие на конститутивна рецепторна активност въведе инверсния агонизъм, а изследванията на арестин-зависимото сигнализиране от Лефковиц и колеги утвърдиха пристрастения агонизъм като допълнително усъвършенстване на класификацията.

Debates

Колко реален и полезен е пристрастеният агонизъм?

Лигандите могат предпочитано да ангажират едни низходящи пътища пред други на един и същ рецептор, което предполага възможност за отделяне на желаните от нежеланите ефекти, но надеждното количествено определяне на пристрастеността и преводът й в предвидими изходи остават методологично дискутирани.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Как частичният агонист може да действа и като антагонист?

Тъй като заема рецепторите, но произвежда само субмаксимален ефект, частичният агонист се конкурира с пълния агонист за същите места; в присъствие на пълния агонист намалява общия отговор, поради което функционално се държи като антагонист, като същевременно сам по себе си все пак произвежда известен ефект.

Какво е инверсен агонист?

Инверсният агонист се свързва с рецептор, притежаващ известна базална (конститутивна) активност, и намалява тази активност под нивото й в покой, предизвиквайки ефект, противоположен по посока на ефекта на агониста, а не просто блокирайки агонистичното действие.