Агонизъм, антагонизъм и ефикасност
Агонизмът, антагонизмът и ефикасността са основните понятия, описващи действието на дадено лекарство след свързването му с рецептора. Афинитетът определя дали лигандът се свързва; ефикасността определя какво се случва след това — дали свързването активира рецептора (агонизъм), активира го частично (частичен агонизъм), блокира действието на другите лиганди (антагонизъм) или потиска конститутивната активност (инверсен агонизъм). Тази област обединява терминологията и количествената рамка, с която фармакологията класифицира лекарственото действие върху рецепторите.
Definition
Агонизмът е свойство на лиганда, при което той активира рецептора и предизвиква отговор; антагонизмът е свойство на лиганда, при което той заема или модифицира рецептора, без да го активира, като по този начин намалява ефекта на агонистите; а ефикасността е параметърът, който количествено изразява способността на свързания лиганд да промени поведението на рецептора, разграничавайки агонистите (положителна ефикасност) от неутралните антагонисти (нулева ефикасност) и инверсните агонисти (отрицателна ефикасност).
Scope
Областта запознава читателя с целия спектър на рецепторно медиираното лекарствено действие: пълни и частични агонисти, конкурентни и други антагонисти, инверсни агонисти, действащи върху конститутивно активни рецептори, и съвременното признание, че един и същ рецептор може да бъде насочван към различни сигнални изходи (пристрастен агонизъм). Тя е концептуална и методологична справочна тема в рамките на фармакодинамиката, а не ръководство за избор на лекарство или дозиране.
Sub-topics
Core questions
- Какво разграничава афинитета от ефикасността при описването на взаимодействието лекарство-рецептор?
- Как агонистите, антагонистите и инверсните агонисти се класифицират по единен континуум на ефикасността?
- Как операционният модел свързва наблюдавания отговор с основното концентрационно-ефектно отношение на агониста?
- Защо един и същ рецептор може да произведе различни отговори в зависимост от това кой лиганд го активира?
Key concepts
- Афинитет спрямо ефикасност
- Вътрешна активност
- Пълен агонист
- Частичен агонист
- Конкурентен антагонист
- Инверсен агонист
- Конститутивна (базална) рецепторна активност
- Пристрастен агонизъм / функционална селективност
- Резервни рецептори и рецепторен резерв
Key theories
- Операционен (Блек-Леф) модел на агонизма
- Свързва наблюдавания тъканен отговор с концентрацията на агониста чрез константа на афинитет и термин за ефикасност (трансдукторното съотношение), разделяйки специфичните за лекарството свойства от зависимите от системата фактори и осигурявайки количествена основа за сравняване на агонисти.
- Разграничение афинитет-ефикасност
- Третира свързването (афинитета) и последствието от свързването (ефикасността) като логически отделни параметри, позволявайки лиганди с подобен афинитет да се различават значително по предизвикания отговор.
Mechanisms
Лекарственото действие върху рецептора традиционно се разлага на две стъпки: свързване, управлявано от афинитета, и промяна в рецепторното състояние, предизвикана от свързването, управлявана от ефикасността. Пълният агонист предизвиква максималния отговор, на който системата е способна; частичният агонист предизвиква субмаксимален отговор дори при пълно заемане; неутралният антагонист се свързва без промяна на рецепторната активност и блокира агонистите; а инверсният агонист намалява рецепторното сигнализиране под изходното ниво (конститутивната активност). Операционният модел на Блек и Леф формализира как наблюдаваният отговор се свързва с заемането чрез термин за ефикасност, докато по-сетнешни проучвания признаха, че лигандите могат да стабилизират различни активни конформации, така че ефикасността не е единствено число, а може да се различава за различните сигнални пътища, с които рецепторът се свързва.
Clinical relevance
Тези понятия стоят в основата на начина, по който се описват действията на широки класове лекарства — рецепторни агонисти, блокери и частични агонисти се срещат навсякъде в фармакологията — и обясняват наблюдения като това защо частичен агонист може да действа като функционален антагонист в присъствие на пълен агонист. Тази област е справочен материал за разбиране на лекарствената класификация и механизъм; тя описва как се концептуализира лекарственото действие и не служи за основа на индивидуални решения за предписване или дозиране.
Evidence & guidelines
Терминологията в тази област следва препоръките на комитета на Международния съюз по базова и клинична фармакология (IUPHAR) относно номенклатурата на рецепторите и количествената фармакология, които дефинират агонист, антагонист, ефикасност и свързаните символи за последователна употреба в литературата.
History
Терминологията на агонизма и антагонизма израсна от теорията на рецепторите и моделите на заемане от началото на двадесети век, беше прецизирана чрез разграничението между афинитет и ефикасност в средата на века и получи явна количествена основа с операционния модел на Блек и Леф от 1983 г. Откритието на конститутивна рецепторна активност и инверсния агонизъм, а по-късно и на лиганд-пристрастеното сигнализиране, постепенно разшири рамката отвъд простата дихотомия агонист-антагонист.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Каква е разликата между афинитет и ефикасност?
- Афинитетът описва колко здраво лигандът се свързва с рецептора си, докато ефикасността описва какво свързаният лиганд прави с активността на рецептора. Две лекарства могат да се свързват еднакво добре, но да се различават по ефикасност, така че едното действа като агонист, а другото — като антагонист.
- Антагонистът ли е едно и също с инверсния агонист?
- Не. Неутралният антагонист се свързва без промяна на рецепторната активност и просто блокира агонистите, докато инверсният агонист активно намалява рецепторното сигнализиране под базовото му ниво, което е от значение само когато рецепторът притежава конститутивна активност.