Нежелани лекарствени реакции и фармакогеномика

Нежеланите лекарствени реакции са нежелани и вредни отговори на лекарства, приложени при нормални дози, и те са причина за значителен дял от хоспитализациите и вътреболничния морбидитет. Фармакогеномиката изучава как наследствената вариация в гените, управляващи лекарствения метаболизъм, транспорт, мишени и имунно разпознаване, определя кои лица развиват тези реакции, като предоставя генетично обяснение за някои реакции, смятани в миналото за непредвидими.

Definition

Нежеланите лекарствени реакции и фармакогеномиката е дисциплина, изучаваща приноса на генетичната вариация за вредните, нежелани отговори на лекарства, обхващащи дозозависими реакции (тип А) и идиосинкразични или имуномедиирани реакции (тип Б), както и наследствените фактори, влияещи върху риска от тях.

Scope

Тази област ориентира читателя в пресечната точка на лекарствената безопасност и човешката генетика: тежестта и класификацията на нежеланите лекарствени реакции, HLA алелите, предразполагащи към тежки имуномедиирани реакции, фармакокинетичните и фармакодинамичните генни варианти, изменящи експозицията и ефекта, идиосинкразичните реакции, медиираните от генотипа лекарствени взаимодействия и ролята на химически реактивните метаболити. Тя представлява справочно-образователен преглед на приноса на генетичните фактори за лекарствената токсичност и не е ръководство за предписване или управление на отделен пациент.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Кои нежелани лекарствени реакции имат установена генетична основа и кои остават необяснени?
• Как HLA алелите и вариантите в лекарство-метаболизиращите ензими повишават риска от специфични реакции?
• Кога генетичната информация може смислено да разграничи дозозависимата токсичност от идиосинкразичната?
• Как реактивните метаболити и имунната активация свързват генотипа с клиничната вреда?

Key concepts

• Реакции тип А (дозозависими) срещу тип Б (идиосинкразични)
• Фармакокинетична срещу фармакодинамична генетична вариация
• HLA-асоциирани имуномедиирани реакции
• Образуване на реактивни метаболити и биоактивиране
• Медиирани от генотипа лекарствени взаимодействия
• Предиктивен генетичен скрининг и клинично внедряване

Mechanisms

Генетичните приноси към нежеланите лекарствени реакции действат чрез няколко пътища. Варианти в лекарство-метаболизиращи ензими и транспортери изменят системната експозиция, така че лошите метаболизатори натрупват изходното лекарство или активни метаболити и развиват концентрационно-зависима токсичност, докато ултрабързите метаболизатори могат да генерират излишък от активен метаболит. Варианти в лекарствените мишени изменят фармакодинамичната чувствителност. Отделен имунен механизъм включва алели на човешкия левкоцитен антиген (HLA), представящи специфични лекарства или техни метаболити на Т-клетките, което задейства тежка свръхчувствителност. Много сериозни реакции зависят и от биоактивирането на лекарството до химически реактивен метаболит, хаптенизиращ протеини или причиняващ оксидативен стрес, свързвайки метаболизма, имунното разпознаване и тъканното увреждане.

Clinical relevance

Нежеланите лекарствени реакции са голяма и частично предотвратима причина за вреда на пациентите, а фармакогеномичните знания преосмислят като генетично предвидими редица реакции, наречени в миналото идиосинкразични. Тази област помага на читателите да разберат защо при някои пациенти е налице по-висок генетичен риск и как се генерира и оценява доказателствата за предиктивен скрининг; тя описва механизми и доказателства и не замества клиничната преценка, решенията за предписване или индивидуализираните грижи.

Epidemiology

Нежеланите лекарствени реакции са широко разпространени: голямо проспективно проучване в Обединеното кралство приписва приблизително 1 от 16 хоспитализации на нежелана лекарствена реакция, повечето преценени като поне отчасти предотвратими. Генетично обусловените тежки реакции, като свръхчувствителност към абакавир или тежки кожни реакции, предизвикани от карбамазепин, са поотделно по-редки, но носят висок морбидитет и смъртност, като разпространението на съответните рискови алели варира значително сред различните предкови популации.

Evidence & guidelines

Доказателствата в тази област обхващат от проспективни кохортни оценки на общата тежест на нежеланите реакции до рандомизирани скринингови изпитвания като PREDICT-1, което показва, че проспективният скрининг за HLA-B*57:01 намалява свръхчувствителността към абакавир. Консорциумът за внедряване на клинична фармакогеномика публикува рецензирани насоки, превеждащи верифицираните генно-лекарствени асоциации в структурирани препоръки, илюстрирайки как генетичните находки се движат към практиката, като остават извън обхвата на индивидуализираните съвети тук.

History

Признанието, че при някои лекарствени реакции е налице наследствен компонент, израства от фармакогенетиката на средата на ХХ век, но съвременното сливане с лекарствената безопасност настъпва с геномно-мащабните и HLA асоциационни проучвания от 2000-те години. Идентифицирането на HLA-B*57:01 при свръхчувствителност към абакавир и на HLA-B*15:02 при синдром на Stevens-Johnson, индуциран от карбамазепин, последвано от скрининговото изпитване PREDICT-1, установява, че генетичното изследване може да предотврати специфични тежки реакции и катализира насоките за прилагане.

Debates

Колко широко трябва да се прилага генетичният скрининг преди предписване?

Скринингът е разходоефективен и се препоръчва за малък брой двойки ген-лекарство с висок ефект, но разширяването на рутинното изследване до много асоциации поражда въпроси относно предсказателната стойност, различията в честотата на алелите между предкови популации и разходите за внедряване.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Всички ли нежелани лекарствени реакции са генетически обусловени?

Не. Много реакции зависят от дозата или от възрастта, органната функция и съпътстващата терапия. Фармакогеномиката обяснява значима подгрупа, особено някои тежки имуномедиирани и метаболитно свързани реакции, но тя е само един от множеството допринасящи фактори.

Каква е разликата между фармакогеномика и фармакогенетика в този контекст?

Фармакогенетиката традиционно се отнася до ефектите на отделни гени върху лекарствения отговор, докато фармакогеномиката приема геномно-мащабна перспектива; в контекста на нежеланите реакции двата термина нерядко се използват взаимозаменяемо, за да опишат влиянието на наследствената вариация върху лекарствената токсичност.