مستقبلات شبيهة بالتول والتعرف على الأنماط

مستقبلات شبيهة بالتول (TLRs) هي عائلة من مستقبلات التعرف على الأنماط التي تكتشف البصمات الجزيئية المحفوظة للميكروبات وتلف الأنسجة، وتطلق استجابات مناعية فطرية. وهي نموذج لكيفية تمييز الجهاز المناعي الفطري لفئات واسعة من مسببات الأمراض من خلال مستقبلات مشفرة في الخط الجرثومي بدلاً من المستقبلات المعاد ترتيبها للمناعة التكيفية.

Definition

مستقبلات شبيهة بالتول هي مستقبلات عبر الغشاء للتعرف على الأنماط ترتبط بالأنماط الجزيئية الميكروبية المحفوظة أو المرتبطة بالتلف وتبدأ إشارات داخل خلوية تنشط الاستجابات المناعية الفطرية والالتهابية.

Scope

يغطي هذا المدخل مفهوم التعرف على الأنماط، والروابط (الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض والتلف) التي تستشعرها مستقبلات TLRs، وتوطين مستقبلات TLRs المختلفة على سطح الخلية وفي الجسيمات الداخلية، والإشارات المعتمدة على المحولات التي تتوج في التعبير الجيني الالتهابي. إنه موضوع مرجعي كيميائي حيوي ومناعي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• ما هي الأنماط الجزيئية التي تتعرف عليها مستقبلات شبيهة بالتول؟
• كيف يحقق الجهاز المناعي الفطري تعرفًا واسعًا بمجموعة محدودة من المستقبلات؟
• كيف يشكل توطين المستقبل الروابط التي يمكن لمستقبل TLR استشعارها؟
• كيف يؤدي ارتباط مستقبل TLR إلى التعبير الجيني الالتهابي؟

Key concepts

• مستقبلات التعرف على الأنماط
• الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض
• الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف
• التعرف المشفر في الخط الجرثومي
• مستقبلات TLRs على سطح الخلية مقابل مستقبلات TLRs في الجسيمات الداخلية
• البروتينات المحولة (MyD88، TRIF)
• التعبير الجيني الالتهابي المدفوع بواسطة NF-kB
• الربط بين المناعة الفطرية والتكيفية

Key theories

فرضية التعرف على الأنماط (جانيواي)

تستخدم المناعة الفطرية ذخيرة محدودة من المستقبلات المشفرة في الخط الجرثومي لاكتشاف الأنماط الجزيئية المحفوظة المشتركة بين فئات الميكروبات، مما يسمح للجهاز بالتمييز بين الفئات الواسعة من مسببات الأمراض والإشارة إلى تنشيط الدفاع دون التعرض المسبق.

Mechanisms

تحمل مستقبلات شبيهة بالتول نطاقات خارج خلوية غنية بالليوسين تتكرر لترتبط بالأنماط الجزيئية المحفوظة ونطاق TIR سيتوبلازمي يبدأ الإشارات. تستشعر مستقبلات TLRs على سطح الخلية عادةً مكونات غشاء وجدار الميكروبات، بينما تستشعر مستقبلات TLRs في الجسيمات الداخلية الأحماض النووية الميكروبية، وهو ترتيب توطين يساهم في التمييز بين الجزيئات الميكروبية والذاتية. يعزز الارتباط بالربيطة تضاعف المستقبل وتجنيد محولات نطاق TIR، وبشكل رئيسي MyD88 و TRIF، التي تجمع معقدات الكيناز التي تنشط عوامل النسخ مثل NF-kB وعوامل تنظيم الإنترفيرون. والنتيجة هي نسخ السيتوكينات الالتهابية والإنترفيرونات من النوع الأول التي تحشد الدفاعات الفطرية وتساعد في تشكيل الاستجابات التكيفية اللاحقة.

Clinical relevance

التعرف على الأنماط بواسطة مستقبلات TLRs أمر أساسي للدفاع عن المضيف والالتهاب، ويُعتقد أن خلل تنظيم إشارات TLRs متورط في الإنتان والالتهاب المزمن وأمراض المناعة الذاتية. يصف هذا المدخل البيولوجيا الأساسية ولا يقدم توصيات تشخيصية أو علاجية.

History

اقترح تشارلز جانيواي أن المناعة الفطرية تعتمد على مستقبلات مشفرة في الخط الجرثومي تتعرف على الأنماط الميكروبية المحفوظة، وقد قدم تحديد نظير Toll البشري الذي ينشط الإشارات المناعية في عام 1997 دعمًا جزيئيًا. ثم أثبت العمل الوراثي في الذباب والفئران أن مستقبلات عائلة Toll هي مستشعرات للعدوى، وخلال عقد من الدراسات الكيميائية الحيوية تم تحديد روابط TLRs ومحولات الإشارات والبرامج النسخية النهائية.

Key figures

• Charles Janeway
• Ruslan Medzhitov
• Shizuo Akira
• Bruce Beutler
• Jules Hoffmann

Seminal works

• medzhitov-1997
• takeda-2003
• akira-2006

Frequently asked questions

كيف يمكن لعدد قليل من المستقبلات التعرف على العديد من مسببات الأمراض؟

تستشعر مستقبلات شبيهة بالتول الأنماط الجزيئية المحفوظة المشتركة عبر فئات كاملة من الميكروبات بدلاً من الأنواع الفردية، لذا يمكن لمجموعة محدودة من المستقبلات المشفرة في الخط الجرثومي اكتشاف فئات واسعة من التهديدات.

لماذا توجد بعض مستقبلات شبيهة بالتول داخل الجسيمات الداخلية؟

تستشعر مستقبلات TLRs في الجسيمات الداخلية الأحماض النووية الميكروبية؛ ويساعد حصر هذه المستقبلات في الحجرات داخل الخلوية على قصر التعرف على المواد التي يتم توصيلها من الميكروبات الداخلية ويقلل من الاستجابات غير الملائمة للجزيئات الذاتية.