اختبار السمية تحت المزمنة والمزمنة

تعرض اختبارات السمية تحت المزمنة والمزمنة الحيوانات لمادة ما بشكل متكرر على مدى فترة طويلة للكشف عن الآثار الضارة التراكمية، والخاصة بالأعضاء، والمتأخرة التي قد تفوتها الجرعة الواحدة. تستمر الدراسات تحت المزمنة عادةً لجزء من العمر الافتراضي (حوالي 90 يومًا في القوارض)، بينما تمتد الدراسات المزمنة على جزء كبير من العمر الافتراضي، وكلاهما محوري في تقدير مستويات التعرض التي لا تُلاحظ عندها آثار ضارة.

Definition

يشمل اختبار السمية تحت المزمنة والمزمنة دراسات الجرعات المتكررة التي تُعطى فيها مادة على مدى أسابيع إلى معظم العمر الافتراضي للحيوان لتحديد الأعضاء المستهدفة للسمية وتقدير علاقات الجرعة-الاستجابة، بما في ذلك مستوى عدم ملاحظة التأثير الضار (NOAEL) المستخدم في التقييم التنظيمي.

Scope

يغطي هذا المدخل الأساس المنطقي لاختبار الجرعات المتكررة، والتمييز بين المدد تحت الحادة، وتحت المزمنة، والمزمنة، والنقاط النهائية التي يتم فحصها (العلامات السريرية، الكيمياء السريرية، علم الأنسجة المرضي)، واشتقاق النقاط المرجعية مثل مستوى عدم ملاحظة التأثير الضار (NOAEL) والجرعة المعيارية. إنه موضوع منهجي ولا يقدم بروتوكولات اختبار أو عتبات أمان خاصة بمادة معينة.

Core questions

• ما هي الأعضاء والأنظمة التي تتأثر بالتعرض المتكرر، وبأي جرعات؟
• ما هي أعلى جرعة لا يُلاحظ عندها أي تأثير ضار (NOAEL)؟
• كيف تتراكم التأثيرات أو تتغير مع زيادة مدة التعرض؟
• كيف تُستخدم نتائج الجرعات المتكررة لاشتقاق قيم مرجعية للتعرض البشري؟

Key concepts

• التعرض لجرعات متكررة
• المدد تحت الحادة، تحت المزمنة، والمزمنة
• مستوى عدم ملاحظة التأثير الضار (NOAEL)
• أدنى مستوى ملاحظة التأثير الضار (LOAEL)
• نمذجة الجرعة المعيارية
• سمية الأعضاء المستهدفة وعلم الأنسجة المرضي
• عوامل عدم اليقين (الأمان)

Mechanisms

تُعطى في دراسات الجرعات المتكررة جرعات متدرجة لمجموعات من الحيوانات على مدى فترة محددة وتُفحص مجموعة من النقاط النهائية: وزن الجسم واستهلاك الطعام، أمراض الدم والكيمياء السريرية، أوزان الأعضاء، وعلم الأنسجة المرضي المفصل. من خلال مقارنة المجموعات التي تلقت الجرعات مع مجموعات التحكم، يحدد الباحثون الأعضاء المستهدفة للسمية وعلاقة الجرعة-الاستجابة. تُعد أعلى جرعة بدون تأثير ضار (NOAEL) وأدنى جرعة ذات تأثير (LOAEL) مرساة للتقييم؛ وبشكل متزايد، يقوم نمذجة الجرعة المعيارية بملاءمة بيانات الجرعة-الاستجابة الكاملة لتقدير مستوى محدد من التأثير مع حدود الثقة، مما يوفر نقطة مرجعية أكثر استنادًا إحصائيًا. ثم تُقسم النقطة المرجعية المختارة على عوامل عدم اليقين لاشتقاق قيم إرشادية بشرية.

Clinical relevance

تُشكل بيانات سمية الجرعات المتكررة أساس الجرعات المرجعية، والمدخول اليومي المقبول، وهوامش الأمان التي يطبقها المنظمون على الأدوية والمضافات الغذائية والمواد الكيميائية البيئية. يدعم فهم كيفية اشتقاق هذه النقاط المرجعية التقييم النقدي لأدلة السلامة. هذا المدخل وصفي لمنهجية الاختبار وليس أساسًا لتحديد حدود التعرض الفردية أو القرارات السريرية.

Evidence & guidelines

يتم توحيد اختبار الجرعات المتكررة من خلال إرشادات اختبار منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية (OECD) المنسقة التي تغطي مددًا تتراوح من 28 يومًا (تحت الحادة) إلى 90 يومًا (تحت المزمنة، مثل TG 408) إلى الدراسات المزمنة والدراسات المزمنة/المسرطنة المجمعة (مثل TG 452، TG 453)، مع إرشادات موازية للمستحضرات الصيدلانية بموجب ICH. لقد تحول اشتقاق نقاط الانطلاق من NOAEL نحو مقاربات الجرعة المعيارية، ويتم تحديث هذه الإرشادات بشكل دوري. شكك تقرير المجلس القومي للبحوث لعام 2007 في الاعتماد طويل الأمد على الفحوصات الحيوية للقوارض مدى الحياة ودعا إلى بدائل قائمة على الآلية.

History

تأسست الفحوصات الحيوية الحيوانية للجرعات المتكررة خلال منتصف القرن العشرين كوسيلة رئيسية للكشف عن التأثيرات التي لا تظهر إلا مع التعرض المطول، وتم تنسيقها تدريجيًا من خلال إرشادات اختبار منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية وغيرها. أصبح NOAEL النقطة المرجعية القياسية لتحديد حدود التعرض البشري، ثم استُكمل لاحقًا بنمذجة الجرعة المعيارية. كانت الطبيعة كثيفة الموارد وطويلة الأمد للدراسات المزمنة، وخاصة الفحوصات الحيوية للمسرطنات مدى الحياة، دافعًا رئيسيًا لتطوير بدائل أقصر قائمة على الآلية دعت إليها رؤية المجلس القومي للبحوث لعام 2007.

Debates

هل يجب أن يكون NOAEL أو الجرعة المعيارية هي نقطة الانطلاق القياسية؟

يُعد NOAEL محدودًا لأنه يعتمد على الجرعات التي تم اختبارها بالفعل وعلى قوة الدراسة، بينما تستخدم نمذجة الجرعة المعيارية منحنى الجرعة-الاستجابة بالكامل وتنتج حدود الثقة؛ تفضل العديد من الهيئات الآن الجرعة المعيارية حيثما تسمح البيانات، على الرغم من أن NOAEL لا يزال قيد الاستخدام على نطاق واسع.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

ما الفرق بين اختبار السمية تحت المزمنة والمزمنة؟

التمييز هو المدة بالنسبة للعمر الافتراضي للحيوان. تعرض الدراسات تحت المزمنة الحيوانات لجزء من العمر الافتراضي (عادة حوالي 90 يومًا في القوارض)، بينما تمتد الدراسات المزمنة على معظم العمر الافتراضي للكشف عن التأثيرات التي تتطور ببطء.

ما هو NOAEL؟

مستوى عدم ملاحظة التأثير الضار هو أعلى جرعة تم اختبارها لا يُكتشف عندها أي تأثير ضار ذي دلالة إحصائية أو بيولوجية. إنه نقطة مرجعية مشتقة من دراسة، وليس مستوى تعرض آمنًا مضمونًا للأفراد.