إشارات STAT والنسخ

بروتينات STAT (ناقل الإشارة ومنشط النسخ) هي عوامل نسخ سيتوبلازمية كامنة تحمل الإشارات مباشرة من مستقبلات السيتوكين وعوامل النمو الموجودة على سطح الخلية إلى النواة. بعد أن تقوم كينازات Janus (JAKs) المرتبطة بالمستقبل بفسفرتها، تتحد بروتينات STAT في شكل ثنائي، وتدخل النواة، وتنشط الجينات المستهدفة، مما يجعل مسار JAK-STAT أحد أكثر مسارات الإشارة إلى النسخ مباشرة في بيولوجيا الخلية.

Definition

إشارات STAT هي مسار يقوم فيه ارتباط الربيطة بمستقبل السيتوكين أو عامل النمو بتنشيط كينازات التيروزين JAK المرتبطة بالمستقبل، والتي تقوم بفسفرة بروتينات STAT؛ تتحد بروتينات STAT المفسفرة في شكل ثنائي، وتنتقل إلى النواة، وترتبط بعناصر DNA محددة لتنظيم النسخ.

Scope

يغطي هذا المدخل بنية مسار JAK-STAT، ودورة تنشيط بروتينات STAT، والبرامج الجينية التي تتحكم فيها في المناعة والنمو، وكيفية تنظيم النظام واختلاله في الأمراض. وهو مادة مرجعية ميكانيكية، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تنقل المستقبلات التي تفتقر إلى نشاط الكيناز الداخلي إشارة إلى النواة؟
• ما الذي يمنح الخصوصية بين أفراد عائلة STAT المختلفين؟
• كيف يتم إيقاف نشاط STAT بعد الاستجابة؟
• لماذا يرتبط تنشيط STAT المستمر بالسرطان والالتهاب؟

Key concepts

• عامل نسخ سيتوبلازمي كامن
• كينازات Janus (JAKs)
• فسفرة التيروزين وتكوين ثنائيات نطاق SH2
• الانتقال النووي وارتباط الحمض النووي
• إشارات الإنترفيرون والسيتوكين
• التنظيم السلبي بواسطة SOCS والفوسفاتازات
• تنشيط STAT3 الدستوري في السرطان

Mechanisms

يرتبط السيتوكين أو عامل النمو بمستقبله، مما يجمع سلاسل المستقبل معًا وينشط كينازات JAK المرتبطة بذيلها السيتوبلازمي. تقوم كينازات JAK بفسفرة بقايا التيروزين على المستقبل وعلى بروتينات STAT المجندة. تستخدم بروتينات STAT المفسفرة نطاقات SH2 الخاصة بها لتكوين ثنائيات، والانتقال إلى النواة، والارتباط بعناصر استجابة محددة التسلسل لدفع نسخ الجينات المستهدفة (Darnell et al., 1994). يكمن هذا المسار وراء الاستجابة الخلوية للإنترفيرونات والعديد من السيتوكينات الأخرى (Stark et al., 1998). يتم إنهاء الإشارة بواسطة الفوسفاتازات وبروتينات SOCS التي يتم تحفيزها كمثبطات تغذية راجعة. نظرًا لأن نفس منطق تنشيط الكيناز المرتبط بالمستقبل يكمن وراء إشارات عامل النمو الأوسع، غالبًا ما يتم مناقشة JAK-STAT جنبًا إلى جنب مع مسارات كيناز التيروزين المستقبلية (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

يُلاحظ التنشيط الشاذ والمستمر لبروتينات STAT، وخاصة STAT3، في العديد من أنواع السرطان ويربط الالتهاب ببيولوجيا الورم (Yu et al., 2009)، وتسبب العيوب الوراثية في مكونات JAK-STAT نقص المناعة. يلخص هذا المدخل تلك الارتباطات كمعرفة مرجعية؛ ولا يقدم توصيات تشخيصية أو علاجية.

Evidence & guidelines

يعتمد فهم إشارات STAT على الدراسات البيوكيميائية والوراثية التي تم تجميعها في مراجعات رئيسية؛ المسار هو علم مرجعي بدلاً من أن يكون موضوعًا لإرشادات الممارسة السريرية. تلخص المراجعات المذكورة آلية الإجماع وارتباطاتها بالأمراض.

History

تم الكشف عن مسار JAK-STAT في أوائل التسعينيات من خلال دراسات حول كيفية تحفيز الإنترفيرونات للجينات، وهو عمل حدد بروتينات STAT كمنفذات نووية مباشرة وكينازات JAK ككينازات منشطة. تم تعميم الإطار، الذي تم توحيده بواسطة دارنيل وستارك وكير وزملاؤهم، بسرعة من الإنترفيرونات إلى مجموعة واسعة من السيتوكينات وعوامل النمو.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

ماذا يعني STAT؟

يشير STAT إلى ناقل الإشارة ومنشط النسخ، مما يعكس أن نفس البروتين يقوم بنقل الإشارة من المستقبل ويعمل كعامل نسخ في النواة.

كيف يختلف مسار JAK-STAT عن المسارات التي تحتوي على العديد من الخطوات الوسيطة؟

إنه مباشر بشكل غير عادي: يتم فسفرة عامل النسخ نفسه عند المستقبل ثم ينتقل مباشرة إلى النواة، دون سلسلة طويلة من الرسل المنفصلين بينهما.