الجرعات الدقيقة والمراقبة العلاجية للأدوية

الجرعات الدقيقة والمراقبة العلاجية للأدوية (TDM) هي أجزاء من علم الأدوية السريري تسعى إلى مطابقة الكمية الصحيحة من الدواء للمريض المناسب. وهي تجمع بين تركيزات الدواء المقاسة، ونماذج الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية، وبشكل متزايد النمط الجيني للمريض، لتتجاوز الجرعات الثابتة الموحدة نحو تعريض علاجي مصمم خصيصًا للفرد.

Definition

الجرعات الدقيقة هي استخدام معلومات خاصة بالمريض، بما في ذلك تركيزات الدواء المقاسة والمتغيرات الوراثية أو الفسيولوجية، جنبًا إلى جنب مع نماذج الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية، لاختيار أو تعديل نظام جرعات الدواء بحيث يقع التعرض ضمن النطاق العلاجي المطلوب؛ والمراقبة العلاجية للأدوية هي قياس تركيزات الدواء في سوائل الجسم لتوجيه هذا التعديل.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى اللبنات المفاهيمية للجرعات الفردية: كيف يُترجم النمط الجيني إلى نمط ظاهري متوقع للتعامل مع الدواء، وكيف تُبنى قواعد وخوارزميات تعديل الجرعة، وكيف تصف نماذج الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية السكانية التباين، وكيف يُدمج تحديد النمط الجيني مع التركيزات المقاسة في المراقبة العلاجية للأدوية، وكيف تتنبأ الطرق البايزية بالتعرض الفردي. ويؤطر هذه الأساليب ضمن علم الجينوم الدوائي وعلم الأدوية السريري، وليس كتعليمات جرعات خاصة بدواء معين.

Sub-topics

• التنبؤ البايزي في تحديد الجرعات الشخصية
• خوارزميات تعديل الجرعة
• ترجمة النمط الجيني إلى النمط الظاهري
• الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية السكانية
• المراقبة العلاجية للأدوية باستخدام التنميط الجيني

Core questions

• كيف يمكن تحويل النمط الجيني للمريض إلى نمط ظاهري متوقع للاستقلاب أو النقل؟
• ما هي المعلومات (التركيزات، المتغيرات، النمط الجيني) التي تحسن بشكل أكبر التنبؤ بالتعرض الدوائي للفرد؟
• كيف تُبنى النماذج السكانية بحيث تلتقط وتفسر التباين بين المرضى؟
• متى يؤدي إضافة تحديد النمط الجيني إلى المراقبة القائمة على التركيز إلى تغيير التعرض المتوقع؟
• كيف يمكن الجمع بين المعرفة السكانية المسبقة وقياسات المريض الخاصة للتنبؤ بالتعرض المستقبلي؟

Key concepts

• النطاق العلاجي والتعرض المستهدف
• الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية
• النمط الظاهري المتوقع للاستقلاب
• متغيرات التعرض الدوائي
• التباين السكاني
• التخصيص البايزي
• الجرعات الموجهة بالنمط الجيني

Key theories

نمذجة الحرائك الدوائية-الديناميكا الدوائية السكانية

إطار تُقدر فيه التأثيرات الثابتة (النموذجية)، والعلاقات المتغيرة، والتباين العشوائي بين الأفراد وداخلهم في وقت واحد من بيانات متفرقة عبر العديد من الأفراد، مما يوفر الدعامة الإحصائية للجرعات الفردية.

التخصيص الموجه بالنموذج للجرعات

الفكرة القائلة بأن نموذجًا صريحًا للحرائك الدوائية، جنبًا إلى جنب مع التقدير الحاسوبي وبيانات المريض الخاصة، يمكن أن يكيف نظام الجرعات مع الفرد بدلاً من الاعتماد على جداول ثابتة.

Mechanisms

تعتمد الجرعات الفردية على عدة طبقات من المعلومات. تُربط بيانات النمط الجيني بنمط ظاهري متوقع (على سبيل المثال، النشاط المتوقع لإنزيم استقلاب الدواء)، والذي يمكن أن يغير التعرض المتوقع للدواء. تصف نماذج الحرائك الدوائية-الديناميكا الدوائية السكانية، المقدرة من بيانات عبر العديد من المرضى، كيف ترتبط المعلمات النموذجية والمتغيرات المحددة بالتعرض وكمية التباين غير المبرر المتبقية. عندما يمكن قياس تركيز الدواء، فإن المراقبة العلاجية للأدوية تُدخل هذه القياسات مرة أخرى في النموذج. ثم يجمع التنبؤ البايزي بين المعرفة السكانية المسبقة وقياسات الفرد لتقدير معلمات هذا الشخص وتوقع التركيزات المستقبلية، مما يسمح بتحسين نظام الجرعات.

Clinical relevance

تعتبر الجرعات الدقيقة والمراقبة العلاجية للأدوية محورية في فهم ودراسة التباين في الاستجابة الدوائية في العلوم الصحية، خاصة للأدوية ذات النطاق العلاجي الضيق أو الفروق الكبيرة بين المرضى في التعامل مع الدواء. يصف هذا المجال الأساليب التي يتم بها تحديد التعرض وتخصيصه في البحث والممارسة؛ وهو مادة مرجعية وتعليمية وليس مصدرًا لتوصيات جرعات خاصة بدواء معين أو نصائح علاجية فردية.

Evidence & guidelines

يُدعم تطبيق الجرعات الموجهة بالجينوم الدوائي والنموذجية بجهود ائتلافية تترجم الأدلة إلى إرشادات منظمة، بما في ذلك ائتلاف تنفيذ علم الوراثة الدوائي السريري ومجموعة العمل الهولندية لعلم الوراثة الدوائي، التي تصف برامجها الإرشادية كيفية التصرف بناءً على معلومات النمط الجيني. وقد أُسست الأسس الإحصائية والنمذجة في وقت سابق من خلال منهجية الحرائك الدوائية-الديناميكا الدوائية السكانية.

History

نما هذا المجال من الحرائك الدوائية السريرية في السبعينيات، عندما اقترح شاينر وزملاؤه استخدام نماذج صريحة وتقدير حاسوبي لتخصيص الجرعات، ونضج من خلال طرق الحرائك الدوائية-الديناميكا الدوائية السكانية التي تم توحيدها بحلول أوائل التسعينيات. ومنذ العقد الأول من القرن الحادي والعشرين فصاعدًا، أضاف نضوج علم الجينوم الدوائي النمط الجيني كمتغير، وبدأت ائتلافات التنفيذ في نشر إرشادات منظمة، مما أدخل علم الوراثة في الممارسة الراسخة للمراقبة العلاجية للأدوية.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

كيف تختلف الجرعات الدقيقة عن المراقبة العلاجية للأدوية؟

المراقبة العلاجية للأدوية هي قياس تركيزات الدواء لإبلاغ قرارات الجرعات، في حين أن الجرعات الدقيقة هي الهدف الأوسع لتكييف نظام الجرعات مع الفرد باستخدام تلك القياسات جنبًا إلى جنب مع النماذج والمتغيرات، وبشكل متزايد النمط الجيني.

أين تقع الوراثة في الجرعات الفردية؟

يعمل النمط الجيني كمتغير واحد من بين عدة متغيرات: يمكن ترجمته إلى نمط ظاهري متوقع للتعامل مع الدواء يغير التعرض المتوقع، والذي يمكن بعد ذلك دمجه مع التركيزات المقاسة والنماذج السكانية.