الفسفرة وإزالة الفسفرة

الفسفرة وإزالة الفسفرة هما الإضافة والإزالة العكوسة لمجموعات الفوسفات على البروتينات، وهي الشكل الأكثر انتشارًا للتحكم بعد الترجمة في الخلايا حقيقية النواة. تقوم كينازات البروتين بربط الفوسفات من ثلاثي فوسفات الأدينوسين (ATP) إلى بقايا أحماض أمينية محددة، وتقوم فوسفاتازات البروتين بإزالته؛ ويعمل التوازن بين هذه الأنشطة المتعارضة كمفتاح جزيئي يقوم بتشغيل أو إيقاف الإنزيمات وبروتينات الإشارة.

Definition

الفسفرة هي نقل مجموعة فوسفات محفز بالإنزيم، عادةً من ثلاثي فوسفات الأدينوسين (ATP)، إلى بقايا سيرين أو ثريونين أو تيروسين في البروتين بواسطة كيناز؛ وإزالة الفسفرة هي إزالتها بواسطة فوسفاتاز، وتنظم الدورة العكوسة نشاط البروتين المعدل.

Scope

يغطي هذا المدخل كيمياء فسفرة البروتين، وأدوار الكينازات والفوسفاتازات، والبقايا التي يتم تعديلها، والطريقة التي تعمل بها الفسفرة العكوسة كمفتاح في الأيض ونقل الإشارة. وهو موضوع مرجعي في تنظيم الإنزيمات ولا يقدم تعليمات سريرية أو علاجية.

Core questions

• كيف تغير إضافة مجموعة فوسفات نشاط الإنزيم؟
• لماذا يعتبر توازن الكيناز-الفوسفاتاز، وليس أحدهما وحده، هو ما يحدد الحالة التنظيمية؟
• ما هي بقايا الأحماض الأمينية التي يتم فسفرتها ولماذا يهم ذلك؟
• كيف تنشر الفسفرة العكوسة الإشارات عبر الخلية؟

Key concepts

• كينازات البروتين ونقل الفوسفات المعتمد على ثلاثي فوسفات الأدينوسين (ATP)
• فوسفاتازات البروتين وإزالة الفوسفات
• فسفرة السيرين والثريونين والتيروسين
• توازن الكيناز-الفوسفاتاز
• سلاسل الفسفرة وتضخيم الإشارة
• نطاقات ربط الفوسفوببتيد (مثل SH2)

Key theories

الفسفرة العكوسة كمفتاح تنظيمي

قام كريبس وبيفو بتجميع الأدلة التي تشير إلى أن الكينازات والفوسفاتازات المتعارضة تخلق مفتاحًا عكسيًا يتحكم في نشاط الإنزيم، مما يثبت أن الفسفرة مبدأ تنظيمي عام بدلاً من حالة خاصة.

Mechanisms

يحفز كيناز البروتين نقل فوسفات غاما من ثلاثي فوسفات الأدينوسين (ATP) إلى مجموعة الهيدروكسيل في بقايا سيرين أو ثريونين أو تيروسين، مما يؤدي إلى إدخال مجموعة كبيرة سالبة الشحنة تغير البنية المحلية والكيمياء الكهربائية. يمكن لهذا التغيير الشكلي والشحني أن ينشط أو يعطل الإنزيم المستهدف أو ينشئ أو يدمر سطح ربط للبروتينات الشريكة؛ وتتعرف الوحدات المتخصصة مثل نطاقات SH2 على البقايا المفسفرة وبالتالي تجمع معقدات الإشارة. ولأن التعديل قابل للعكس، تقوم فوسفاتازات البروتين بإزالة الفوسفات وإعادة ضبط البروتين، لذا فإن الفسفرة في الحالة المستقرة لأي موقع تعكس الأنشطة النسبية للكيناز والفوسفاتاز المتعارضين. وعند ترتيبها بالتسلسل، تشكل الكينازات سلاسل متتالية تضخم وتدمج الإشارات. يشفر الجينوم البشري مجموعة كبيرة من الكينازات، مما يؤكد مدى مركزية هذه الآلية في التنظيم الخلوي.

Clinical relevance

تعتبر الفسفرة غير المنظمة أساسية للعديد من مسارات الأمراض، وتعد كينازات البروتين من بين الأهداف الدوائية الأكثر استهدافًا، لذا فإن هذا الموضوع أساسي للكيمياء الحيوية في الطب. يصف هذا المدخل الآلية الأساسية كمرجع وليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج.

History

اكتُشفت فسفرة البروتين العكوسة في الخمسينيات من القرن الماضي بواسطة كريبس وفيشر من خلال عملهما على تنشيط فوسفوريلاز الجليكوجين، والذي تشاركا لاحقًا جائزة نوبل بسببه. وقد عززت مراجعة كريبس وبيفو عام 1979 المبدأ عبر العديد من الإنزيمات، ووسع الاعتراف بفسفرة التيروسين نطاقه ليشمل النمو والإشارة. ثم قام فهرسة المانينج وزملاؤه في عام 2002 للكينازوم البشري برسم خريطة للمجموعة الكاملة من كينازات البروتين البشرية، مما أطر الدراسة الحديثة للتنظيم القائم على الفسفرة.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

لماذا تسمى الفسفرة تعديلاً عكسيًا؟

لأن الكيناز يضيف مجموعة الفوسفات ويمكن للفوسفاتاز إزالتها، يمكن تبديل نفس البروتين بين حالات الفسفرة وإزالة الفسفرة.

ما هي الأحماض الأمينية الأكثر شيوعًا التي يتم فسفرتها؟

في البروتينات حقيقية النواة، تعتبر بقايا السيرين والثريونين والتيروسين هي الأهداف المعتادة، لأن مجموعات الهيدروكسيل الخاصة بها يمكن أن تستقبل الفوسفات المنقول.