الألفة للدهون ومعامل التوزع (LogP)

تعبر الألفة للدهون عن الألفة النسبية للدواء للبيئات الدهنية مقابل البيئات المائية، ويتم قياسها عادةً على أنها لوغاريتم معامل التوزع بين الأوكتانول والماء (logP). كخاصية سابقة للتركيب، فإنها تحدد نفاذية الغشاء، والذوبانية، وسلوك التوزع، وهي عامل محدد رئيسي لقابلية تطوير المرشح.

Definition

معامل التوزع (P) هو النسبة التوازنية لتركيز مركب في طور عضوي (عادةً n-أوكتانول) إلى تركيزه في الماء للأنواع غير المتأينة، وعادةً ما يُبلغ عنه كـ logP؛ معامل التوزيع (logD) هو النسبة المماثلة التي تعتمد على درجة الحموضة وتشمل الأنواع المتأينة.

Scope

يغطي المدخل تعريف وقياس معامل التوزع (logP) للأنواع غير المتأينة، ومعامل التوزيع (logD) الذي يأخذ في الاعتبار التأين عند درجة حموضة معينة، وعلاقة الألفة للدهون بالنفاذية والذوبانية، والتقدير الحسابي، ومكانتها في قواعد قابلية التطوير. إنه محتوى مرجعي وليس بروتوكول فحص.

Core questions

• كيف ترتبط الألفة للدهون (logP) بنفاذية الغشاء والذوبانية المائية؟
• ما الذي يميز معامل التوزع (logP) عن معامل التوزيع المعتمد على درجة الحموضة (logD)؟
• كيف تُقاس وتُقدر الألفة للدهون، وكيف تُفيد في قابلية التطوير؟

Key concepts

• معامل التوزع (logP)
• معامل التوزيع (logD)
• نظام الأوكتانول-الماء
• العلاقة بين الألفة للدهون والنفاذية
• المفاضلة بين الألفة للدهون والذوبانية
• القياس بطريقة القارورة المهتزة والكروماتوغرافيا
• التقدير الحسابي لـ logP

Mechanisms

توضح الألفة للدهون مدى سهولة مغادرة الجزيء للماء للدخول في طور شبيه بالدهون، والذي يتم نمذجته عن طريق التوزع بين n-أوكتانول والماء. يعكس معامل التوزع غير المتأين (logP) الألفة الجوهرية، بينما يدمج معامل التوزيع (logD) الكسر المتأين عند درجة حموضة معينة، وبالتالي يمثل بشكل أفضل السلوك في الظروف الفسيولوجية للأدوية القابلة للتأين. تفضل الألفة المعتدلة للدهون النفاذية السلبية عبر الأغشية الدهنية، ولكن زيادة logP تقلل عمومًا من الذوبانية المائية، مما ينتج عنه مفاضلة مركزية لقابلية التطوير: إذا كانت منخفضة جدًا، فإن الجزيء ينفذ بشكل سيء، وإذا كانت مرتفعة جدًا، فإنه يذوب بشكل سيء وقد يرتبط بشكل غير محدد. تُقاس الألفة للدهون بطرق القارورة المهتزة أو الطرق الكروماتوغرافية وتُقدر حسابيًا من التركيب، وتظهر كمعامل في قواعد قابلية الدواء المستخدمة على نطاق واسع.

Clinical relevance

نظرًا لأن الألفة للدهون تشكل الامتصاص والتوزيع، فإنها تساعد في تفسير سبب اختلاف الأدوية المتشابهة هيكليًا في التعرض الفموي، وتُستخدم لتحديد مخاطر قابلية التطوير مبكرًا. يصف هذا المدخل خاصية فيزيائية كيميائية لأغراض مرجعية وتعليمية وليس أساسًا للوصفات الطبية أو العلاج الفردي.

Evidence & guidelines

أرسى ليو وهانش وإلكينز (1971) الاستخدام المنهجي لمعاملات التوزع في الكيمياء الطبية، ودمج ليبينسكي وآخرون (2001) الألفة للدهون في قواعد قابلية التطوير التي تربطها بالذوبانية والنفاذية. يرتبط دورها الصيدلاني الحيوي ببعد النفاذية في إطار التصنيف لأميدون وآخرون (1995).

History

نما الاستخدام الكمي لمعامل التوزع بين الأوكتانول والماء من عمل هانش وليو في مجال العلاقة بين التركيب والنشاط، حيث قام مراجعتهما عام 1971 بتنظيم معاملات التوزع وقياسها وتقديرها. لاحقًا، قام ليبينسكي وآخرون (2001) بتعميم الألفة للدهون كمرشح لقابلية التطوير، مما رسخ logP و logD كمعاملات روتينية سابقة للتركيب.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• leo-1971
• lipinski-2001

Frequently asked questions

ما الفرق بين logP و logD؟

logP هو معامل التوزع للشكل غير المتأين للمركب بين الأوكتانول والماء، بينما logD هو معامل التوزيع المعتمد على درجة الحموضة والذي يأخذ في الاعتبار كل من الأنواع المتأينة وغير المتأينة عند درجة حموضة محددة.

لماذا تعتبر الألفة للدهون مهمة في مرحلة ما قبل التركيب؟

تؤثر الألفة للدهون على كل من نفاذية الغشاء والذوبانية المائية في اتجاهين متعاكسين، لذا فهي تساعد في توقع مدى جودة امتصاص المرشح وما إذا كانت هناك حاجة لتعزيز الذوبانية.