لقاحات الحمض النووي (الرنا المرسال والرنا منقوص الأكسجين)

توفر لقاحات الحمض النووي تعليمات وراثية — إما الرنا المرسال (mRNA) أو الرنا منقوص الأكسجين (DNA) — التي تشفر مستضدًا مستهدفًا، بحيث تقوم خلايا المتلقي بتخليق المستضد وتقديمه إلى الجهاز المناعي. لا تحتوي هذه اللقاحات على مواد معدية ولا مستضد بروتيني، بل فقط الشفرة الخاصة به. برزت لقاحات الرنا المرسال، التي تُسلم في جسيمات نانوية دهنية، كأول لقاحات كوفيد-19 تُنشر على نطاق واسع، مما أظهر أن هذه المنصة يمكن تصميمها بسرعة من التسلسل الجيني لمسببات الأمراض.

Definition

لقاح الحمض النووي هو مستحضر من الرنا المرسال أو الرنا منقوص الأكسجين يشفر مستضدًا مستهدفًا، ويُسلم بحيث تقوم الخلايا المضيفة بترجمته إلى بروتين، مما يحفز مناعة وقائية دون استخدام المُمْرِض، أو ناقل حي، أو مستضد بروتيني نقي.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيفية عمل لقاحات الرنا المرسال والرنا منقوص الأكسجين، ولماذا يحفز تخليق المستضد الداخلي كلاً من المناعة المعتمدة على الأجسام المضادة والمناعة الخلوية التائية، ودور أنظمة التوصيل وتعديل النيوكليوسيدات، والاختلافات العملية بين نمطي الحمض النووي. يُعد هذا مرجعًا منهجيًا ولا يقدم جداول زمنية أو نصائح بشأن الأهلية.

Core questions

• كيف توجه لقاحات الرنا المرسال والرنا منقوص الأكسجين الخلايا المضيفة لتصنيع المستضد؟
• لماذا يحفز إنتاج المستضد الداخلي استجابات الأجسام المضادة والخلايا التائية السامة للخلايا؟
• ما الأدوار التي يلعبها توصيل الجسيمات النانوية الدهنية وتعديل النيوكليوسيدات، وكيف تختلف منصات الرنا المرسال والرنا منقوص الأكسجين؟

Key concepts

• منصة الرنا المرسال (mRNA)
• منصة البلازميد DNA
• توصيل الجسيمات النانوية الدهنية
• الرنا المرسال المعدل بالنيوكليوسيدات
• ترجمة المستضد الداخلي
• التصميم السريع المعتمد على التسلسل
• متطلبات سلسلة التبريد للرنا المرسال

Mechanisms

يُسلم اللقاح الشفرة الوراثية للمستضد إلى الخلايا المضيفة: يُترجم الرنا المرسال مباشرة في السيتوبلازم، بينما يجب أن يصل البلازميد DNA إلى النواة ليتم نسخه قبل الترجمة. ثم تنتج الخلية المستضد وتعالجه عبر مساري التوافق النسيجي الرئيسيين، مما يحفز استجابات الأجسام المضادة والخلايا التائية السامة للخلايا. بالنسبة للرنا المرسال، كان هناك تقدمان محوريان — التغليف في جسيمات نانوية دهنية للتوصيل والامتصاص المستقرين، والتعديل الكيميائي للنيوكليوسيدات لتقليل فرط تنشيط المناعة الفطرية وزيادة إنتاج البروتين، كما وصفه باردي وزملاؤه. لقاحات الحمض النووي، التي استعرضها كوتزلر وواينر، مستقرة وسهلة التصنيع ولكنها تاريخيًا أقل إمراضية لدى البشر، وغالبًا ما تحتاج إلى مساعدات توصيل. نظرًا لأن المستضد مشفر بدلاً من توفيره، يمكن تصميم لقاح الحمض النووي مباشرة من تسلسل مُمْرِض، مما يتيح تطويرًا سريعًا، كما أظهرت لقاحات كوفيد-19 BNT162b2 و mRNA-1273.

Clinical relevance

أرست لقاحات الحمض النووي، وخاصة الرنا المرسال، منصة قابلة للتصميم السريع تحفز مناعة خلطية وخلوية قوية وتم التحقق منها على نطاق واسع خلال جائحة كوفيد-19. يساعد فهم هذه المنصة في تفسير سبب إمكانية تطوير هذه اللقاحات بسرعة من بيانات التسلسل وسبب وجود متطلبات تخزين محددة لمنتجات الرنا المرسال. يصف هذا المدخل الجانب العلمي للمنصة وليس مصدرًا لتقديم نصائح فردية بشأن التطعيم.

Epidemiology

تم ترخيص لقاحات الرنا المرسال وإعطاؤها لمئات الملايين من الأشخاص خلال جائحة كوفيد-19، مع إظهار تجارب عشوائية كبيرة (بولاك وزملاؤه؛ بادن وزملاؤه) لفعالية عالية؛ وقد تم ترخيص لقاحات الحمض النووي في البيئات البيطرية وتستمر في التطور السريري البشري.

History

تعود فكرة أن الحمض النووي المحقون يمكن أن يوجه التعبير عن المستضد في الجسم الحي إلى أوائل التسعينيات من القرن الماضي، حيث أظهرت التجارب تعبير البروتين من الرنا المرسال والحمض النووي المحقون. تقدمت لقاحات الحمض النووي خلال الألفية الثانية (استعرضها كوتزلر وواينر، 2008)، بينما كان الرنا المرسال مقيدًا لفترة طويلة بعدم الاستقرار وتنشيط المناعة الفطرية حتى جعل تعديل النيوكليوسيدات وتوصيل الجسيمات النانوية الدهنية منه عمليًا، وهي نقطة تحول لخصها باردي وزملاؤه في عام 2018 وتحققت في لقاحات كوفيد-19 القائمة على الرنا المرسال في عام 2020.

Key figures

• Norbert Pardi
• Drew Weissman
• David B. Weiner
• Florian Krammer

Seminal works

• pardi-2018
• kutzler-2008
• polack-2020
• baden-2021

Frequently asked questions

ما الفرق بين لقاحات الرنا المرسال والرنا منقوص الأكسجين؟

كلاهما يقدم تعليمات وراثية لمستضد، لكن الرنا المرسال يُترجم مباشرة في السيتوبلازم ويُسلم عادة في جسيمات نانوية دهنية، بينما يجب أن يدخل الرنا منقوص الأكسجين نواة الخلية ليتم نسخه أولاً؛ الرنا منقوص الأكسجين أكثر استقرارًا للتخزين ولكنه تاريخيًا كان أقل إمراضية لدى البشر.

لماذا أمكن تطوير لقاحات كوفيد-19 القائمة على الرنا المرسال بهذه السرعة؟

لأن اللقاح يحتاج فقط إلى التسلسل الجيني للمستضد المستهدف، يمكن تصميم الرنا المرسال بمجرد معرفة تسلسل المُمْرِض، دون الحاجة إلى زراعة المُمْرِض أو تنقية البروتين — مما سمح بتطوير سريع جدًا بمجرد حل مشاكل التوصيل والاستقرار.