مركبات النترات والنتريت

النترات والنتريت العضوية هي أدوية موسعة للأوعية الدموية تعمل كمتبرعات خارجية لأكسيد النيتريك. بعد التنشيط الحيوي في الأنسجة الوعائية، تطلق أكسيد النيتريك، الذي يحفز إنزيم جوانيلات سيكلاز القابل للذوبان لرفع مستوى أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (cyclic GMP) وإرخاء العضلات الملساء الوعائية — بشكل أساسي في الأوردة عند التعرض المعتاد، مما يقلل من التحميل المسبق للقلب ويخفف من نقص تروية عضلة القلب في الذبحة الصدرية.

Definition

مركبات النترات والنتريت هي موسعات للأوعية الدموية مانحة لأكسيد النيتريك، والتي، بعد التنشيط الحيوي الإنزيمي أو غير الإنزيمي، تطلق أكسيد النيتريك لتنشيط إنزيم جوانيلات سيكلاز القابل للذوبان، وزيادة أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي، وإرخاء العضلات الملساء الوعائية، مما ينتج عنه توسع وريدي وتوسع في الشرايين التاجية.

Scope

يغطي الموضوع التنشيط الحيوي وآلية أكسيد النيتريك / أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي للنترات العضوية، وتأثيراتها الديناميكية الدموية، ومشكلة تحمل النترات، ومكانتها بين موسعات الأوعية الدموية القلبية الوعائية. إنه مرجع دوائي ولا يقدم إرشادات للجرعات أو العلاج الفردي.

Core questions

• كيف يتم تنشيط النترات العضوية حيويًا لإطلاق أكسيد النيتريك؟
• كيف يريح مسار أكسيد النيتريك / أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي العضلات الملساء الوعائية؟
• لماذا يؤدي التعرض المستمر للنترات إلى التحمل؟
• ما هو الأساس الديناميكي الدموي لتخفيف النترات للذبحة الصدرية؟

Key concepts

• التبرع بأكسيد النيتريك
• التنشيط الحيوي للنترات العضوية
• جوانيلات سيكلاز القابل للذوبان وأحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي
• توسع الأوردة وتقليل التحميل المسبق
• توسع الشرايين التاجية
• تحمل النترات والفترات الخالية من النترات

Key theories

توسع الأوعية بأكسيد النيتريك / أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي

ينشط أكسيد النيتريك، الجزيء المسؤول عن نشاط العامل المرخي المشتق من البطانة، إنزيم جوانيلات سيكلاز القابل للذوبان في العضلات الملساء الوعائية لرفع مستوى أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي، مما يقلل الكالسيوم داخل الخلايا وينتج عنه استرخاء؛ تستغل النترات العضوية هذا المسار من خلال العمل كمتبرعات خارجية لأكسيد النيتريك.

Mechanisms

النترات العضوية مثل النتروجليسرين هي أدوية أولية تخضع للتنشيط الحيوي في العضلات الملساء الوعائية — يساهم إنزيم ألديهيد ديهيدروجيناز الميتوكوندري في هذه الخطوة بالنسبة للنتروجليسرين — مطلقة أكسيد النيتريك أو نوعًا ذا صلة. يحفز أكسيد النيتريك، الذي تم تحديده كحامل لنشاط العامل المرخي المشتق من البطانة، إنزيم جوانيلات سيكلاز القابل للذوبان لرفع مستوى أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي؛ ينشط أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي بروتين كيناز G، ويخفض الكالسيوم السيتوسولي، ويرخي العضلات الملساء. يقلل التوسع الوريدي السائد عند التعرض المعتاد من التحميل المسبق وإجهاد جدار البطين، مما يقلل من طلب الأكسجين في عضلة القلب، بينما يمكن أن يحسن توسع الشرايين التاجية الإمداد. يؤدي التعرض المستمر إلى إضعاف الاستجابة (التحمل)، ويعزى ذلك جزئيًا إلى ضعف التنشيط الحيوي وزيادة الإجهاد التأكسدي الذي يشمل نفس الآلية الإنزيمية، ولهذا السبب تُستخدم فترات خالية من النترات.

Clinical relevance

النترات هي عوامل راسخة منذ فترة طويلة للتخفيف من أعراض الذبحة الصدرية ولها دور في إدارة قصور القلب الحاد واحتقان الرئة كموسعات للأوعية الدموية تقلل من التحميل المسبق. يصف هذا المدخل آليتها وتأثيراتها الديناميكية الدموية كمرجع تعليمي؛ وهو ليس أساسًا لوصف هذه الأدوية أو جدولتها أو دمجها في مريض فردي.

Epidemiology

لا تزال النترات العضوية تستخدم على نطاق واسع للتخفيف من الأعراض بدلاً من تقليل الوفيات، وتضعها الإرشادات المعاصرة ضمن خيارات مضادات الذبحة الصدرية وموسعات الأوعية الدموية. يكمن قيدها العملي الرئيسي على مستوى السكان في تطور التحمل مع الاستخدام المستمر، والذي يُدار من خلال جداول الجرعات التي تسمح بفترات خالية من النترات.

History

دخل نتريت الأميل والنتروجليسرين الاستخدام السريري للذبحة الصدرية في القرن التاسع عشر، قبل وقت طويل من فهم آليتهما. ظهر الأساس الجزيئي في أواخر القرن العشرين مع تحديد العامل المرخي المشتق من البطانة كأكسيد النيتريك وتوضيح مسار إشارات أكسيد النيتريك / أحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي — وهو عمل حائز على جائزة نوبل عام 1998 — والذي أعاد تعريف النترات العضوية كمتبرعات خارجية لأكسيد النيتريك وأوضح أساس تحمل النترات.

Debates

ما هي آلية تحمل النترات وكيف يمكن التخفيف منها على أفضل وجه؟

يضعف التعرض المستمر للنترات استجابة توسع الأوعية من خلال ضعف التنشيط الحيوي والإجهاد التأكسدي؛ ولا تزال المساهمات النسبية لهذه العمليات، وأفضل الاستراتيجيات للحفاظ على الفعالية، مجالات للبحث.

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

لماذا تسمى النترات العضوية متبرعات بأكسيد النيتريك؟

بعد التنشيط الحيوي في الأنسجة الوعائية، تطلق أكسيد النيتريك (أو نوعًا ذا صلة)، وهو نفس جزيء الإشارة الذي تنتجه البطانة لإرخاء الأوعية الدموية؛ توفر الأدوية هذا الجزيء خارجيًا.

لماذا يفقد الاستخدام المستمر للنترات فعاليته؟

يؤدي التعرض المستمر إلى التحمل، ويعزى ذلك إلى ضعف التنشيط الحيوي وزيادة الإجهاد التأكسدي، ولهذا السبب غالبًا ما تتضمن أنظمة الجرعات فترة خالية من النترات لاستعادة الاستجابة.