علم الأدوية لمستقبلات الأفيونيات من نوع مو، دلتا، وكابا

مستقبلات الأفيونيات من نوع مو، دلتا، وكابا هي عائلة من المستقبلات المقترنة بالبروتين G التي تتوسط عمل الأدوية الأفيونية والببتيدات الأفيونية الداخلية. يمتلك كل نوع فرعي خصائص دوائية مميزة: مستقبل مو هو الوسيط الرئيسي لتسكين الألم الأفيوني، والمكافأة، وتثبيط الجهاز التنفسي، بينما تساهم مستقبلات دلتا وكابا في تأثيرات مختلفة لتسكين الألم، والمزاج، وعسر المزاج.

Definition

مستقبلات الأفيونيات هي مستقبلات مقترنة بالبروتين G ذات سبعة نطاقات عبر الغشاء — وهي كلاسيكيًا الأنواع الفرعية مو (MOR)، دلتا (DOR)، وكابا (KOR) — التي، عند تنشيطها بواسطة ناهضات الأفيونيات أو الببتيدات الأفيونية الداخلية، تثبط النشاط العصبي وتعدل الألم، والمكافأة، ووظائف أخرى.

Scope

يغطي هذا الموضوع الأنواع الفرعية الثلاثة الكلاسيكية لمستقبلات الأفيونيات، تركيبها الجزيئي وإشاراتها، التأثيرات المنسوبة لكل منها، والمفاهيم على مستوى المستقبلات — مثل التحيز في التأثير (biased agonism) — التي تهدف إلى فصل تسكين الألم عن التأثيرات الضارة. يتعامل الموضوع مع مستقبلات الأفيونيات كأهداف دوائية ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• ما الذي يميز الأنواع الفرعية لمستقبلات مو، دلتا، وكابا من الناحية الدوائية؟
• كيف يثبط تنشيط مستقبل أفيوني الإشارات العصبية؟
• ما هي تأثيرات الأفيونيات التي تعتمد على مستقبل مو تحديدًا؟
• هل يمكن تحيز الإشارة لتفضيل تسكين الألم على التأثيرات الضارة؟

Key concepts

• مستقبل الأفيونيات مو (MOR)
• مستقبل الأفيونيات دلتا (DOR)
• مستقبل الأفيونيات كابا (KOR)
• إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين G
• الببتيدات الأفيونية الداخلية
• التركيب البلوري للمستقبل
• التحيز في التأثير (البروتين G مقابل بيتا-أريستين)
• الأنماط الظاهرية لحذف المستقبلات

Mechanisms

مستقبلات الأفيونيات هي مستقبلات مقترنة بالبروتين G، والتي، عند تنشيطها، ترتبط ببروتينات Gi/Go المثبطة: فهي تقلل من نشاط إنزيم محلقة الأدينيلات (adenylyl cyclase)، وتغلق قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد، وتفتح قنوات البوتاسيوم، مما يؤدي إلى فرط استقطاب الخلايا العصبية وتثبيط إطلاق النواقل العصبية. كشف التركيب البلوري لمستقبل مو عن بنية جيب ارتباط الربيطة (Manglik et al., 2012). يؤدي الحذف الجيني لمستقبل مو إلى إلغاء تسكين الألم، والمكافأة، والانسحاب الناجم عن المورفين، مما يدل على أن النوع الفرعي مو يتوسط هذه التأثيرات الأساسية (Matthes et al., 1996). بالإضافة إلى التنشيط البسيط، يمكن للناهضات أن تحيز الإشارة نحو مسارات البروتين G على حساب مسارات بيتا-أريستين (beta-arrestin)، وهو مفهوم تم استكشافه كطريق لإنتاج مسكنات أكثر أمانًا، على الرغم من أن العلاقة بالنافذة العلاجية لا تزال قيد الدراسة (Schmid et al., 2017; Pasternak & Pan, 2013).

Clinical relevance

تفسر انتقائية الأنواع الفرعية للمستقبلات سبب إنتاج الأفيونيات المختلفة والأدوية المرشحة لتوازنات مختلفة من تسكين الألم، والنشوة، وعسر المزاج، والتأثيرات التنفسية. هذا المدخل هو مرجع ميكانيكي لفهم عمل الأدوية الأفيونية؛ وهو يصف علم الأدوية للمستقبلات ولا يقدم نصائح لاختيار الأدوية أو جرعاتها.

History

تم تحديد مستقبلات الأفيونيات دوائيًا في أوائل السبعينيات، وتم استنتاج وجود أنواع فرعية متعددة (مو، دلتا، كابا) من خلال ملفات الأدوية المختلفة قبل استنساخ المستقبلات في أوائل التسعينيات. خصصت دراسات الحذف الجيني في التسعينيات، مثل حذف مستقبل مو (Matthes et al., 1996)، تأثيرات محددة لأنواع فرعية معينة، ثم حلت البيولوجيا الهيكلية المستقبلات بدقة ذرية (Manglik et al., 2012).

Debates

هل يمكن للتحيز في التأثير أن يوفر أفيونيات أكثر أمانًا؟

كان الاقتراح بأن الناهضات التي تفضل إشارات البروتين G على بيتا-أريستين في مستقبل مو ستفصل تسكين الألم عن تثبيط الجهاز التنفسي مؤثرًا ولكنه كان محل نزاع، حيث شككت الأعمال اللاحقة في مدى موثوقية التنبؤ بالتحيز بنافذة علاجية أوسع.

Key figures

• Gavril Pasternak
• Brigitte Kieffer
• Brian Kobilka
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• matthes-1996
• manglik-2012

Frequently asked questions

أي مستقبل أفيوني مسؤول عن معظم تأثيرات الأفيونيات؟

يتوسط مستقبل مو التأثيرات المركزية المسكنة للألم، والمكافئة، والمثبطة للجهاز التنفسي للأفيونيات النموذجية مثل المورفين، كما يتضح من فقدان هذه التأثيرات في الفئران التي تم حذف مستقبل مو لديها.

ما هو التحيز في التأثير (biased agonism) في مستقبلات الأفيونيات؟

هي الفكرة القائلة بأن الدواء يمكن أن ينشط بشكل تفضيلي مسار إشارة واحد (على سبيل المثال، البروتين G على بيتا-أريستين) في نفس المستقبل، وقد تم استكشاف ذلك كطريقة محتملة للحفاظ على تسكين الألم مع تقليل الآثار الجانبية، على الرغم من أن الفائدة لا تزال محل نقاش.